剛剛閉幕的世界肺癌大會（WCLC）是國際上肺癌領(lǐng)域內(nèi)最負盛名的學術(shù)會議之一，每年都聚集了肺癌領(lǐng)域的重磅研究進展。作為全球首個且唯一具有全面骨髓保護功效、減少化療導致的骨髓抑制（CIM）療法，先聲藥業(yè)引進開發(fā)的CDK4/6抑制劑曲拉西利（Trilaciclib）也亮相本屆WCLC，公布了詳細的中國臨床數(shù)據(jù)。

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結(jié)果顯示，在中國腫瘤患者化療前使用曲拉西利初步骨髓保護作用與境外研究結(jié)果相當，能夠全面降低化療引起的骨髓抑制的發(fā)生率，可以提高中國廣泛期小細胞肺癌患者對化療的耐受性。

一個月前（7月13日），國家藥品監(jiān)管理局（NMPA）剛剛批準曲拉西利在接受含鉑類藥物聯(lián)合依托泊苷方案的廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者中預防性使用，以降低化療引起的骨髓抑制的發(fā)生率，曲拉西利也由此成為中國首個上市的骨髓保護預防性藥物。伴隨著中國患者數(shù)據(jù)的公布，曲拉西利的“中國面紗”正式揭開。

曲拉西利為何選擇差異化開發(fā)這樣的適應癥？臨床價值究竟如何？

骨髓抑制：腫瘤臨床基石療法攔路虎，患者生存絆腳石

癌癥是全球第二大死因，也是中國的主要公共衛(wèi)生問題。據(jù)WHO和國家腫瘤中心數(shù)據(jù)顯示[1]，2020年中國癌癥新發(fā)病例已經(jīng)超過450萬例，肺癌發(fā)病例和致死率均居于首位，分別為81.5萬和71.4萬例。其中，非小細胞肺癌（NSCLC）約占85%，小細胞肺癌（SCLC）約占15%，尤其SCLC受惡性程度高、易轉(zhuǎn)移、治療手段相對匱乏導致預后較差。

對于肺癌的臨床治療，該領(lǐng)域權(quán)威專家、同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院周彩存教授接受醫(yī)藥魔方采訪時講到：“化療的治療地位不容忽視，化療、放療和外科手術(shù)被譽為是抗腫瘤治療的“三大法寶”。除了極早期患者可以通過手術(shù)治愈外，對于絕大數(shù)肺癌患者都會使用到化療治療，包括新輔助化療、輔助化療或者晚期的姑息化療等，甚至放化療的同步治療。從化療涵蓋的治療線程考慮，約2/3的肺癌患者會使用到化療。”

臨床治療中，會對骨髓抑制進行“補救”性治療，包括采用粒細胞集落刺激因子 (G-CSF)、紅細胞生成刺激劑 (ESAs) 、紅細胞生成素（EPO）或紅細胞 (RBC) 和/或血小板的輸注等。但是，這些支持性護理干預通常是應對不良事件的管理，也會基于治療存在繼續(xù)誘發(fā)不良反應風險，如G-CSF引起的骨痛和腫瘤進展、ESAs引起的高血壓、血栓和腫瘤進展以及潛在的輸血反應和輸血感染等。

需要注意的是，補救性治療不僅直接增加腫瘤患者的經(jīng)濟負擔，嚴重的更會影響患者的治療效果。

一項研究報告顯示，94%的發(fā)熱性中性粒細胞減少癥急診需住院。在美國[2]，成人因癌癥相關(guān)的中性粒細胞減少癥住院的年度總費用估計約為23億美元；每位患者每年的貧血管理費用從2.2萬美元到 9.4萬美元不等；血小板減少癥管理的成本估計從每個周期 1395 美元已經(jīng)增加到2.3萬美元。在中國[3]，上海交通大學附屬胸科醫(yī)院一項研究顯示，該院肺癌患者人均化療4.5次，發(fā)生I～Ⅳ骨髓抑制比例分別為19.13%、21.21%、12.88%、4.05%，每次住院為處理I～Ⅳ度骨髓抑制而花費的成本為1090元、3616元、9859元和13203元，占整個化療直接衛(wèi)生成本的8.43%、18.37%、40.09%和46.62% 。這意味著，發(fā)生III-IV度骨髓抑制時，患者付出的治療費用中有四成以上并不是用于直接抗癌，而是用于處理化療引起的毒副作用。

然而，補救性的措施有時并不會立即起效。即便生效，對于出現(xiàn)了嚴重骨髓抑制的患者，往往也必須降低化療劑量；對于無法控制的嚴重骨髓抑制，只能延遲給藥或治療中斷來進行管理，造成治療延誤。毫無疑問，這類措施會直接影響腫瘤患者的臨床治療效果，導致生存期的縮短。

CDK4/6是一種調(diào)節(jié)細胞周期的關(guān)鍵因子，協(xié)同cyclin D1蛋白一起調(diào)節(jié)細胞周期。由于雌激素受體（HR）會調(diào)節(jié)cyclin D1的轉(zhuǎn)錄，CDK4/6也就作為HR+/HER2-乳腺癌的治療靶點進行藥物開發(fā)，可以克服或延遲內(nèi)分泌療法抵抗的出現(xiàn)，延長這類乳腺癌患者的生存期。曲拉西利不走尋常路，是目前為止全球唯一一款開發(fā)用于減少化療導致的骨髓抑制并且在該適應癥上獲得成功上市的CDK4/6抑制劑。

曲拉西利作為一款高效、選擇性的CDK4/6抑制劑，在化療前預防性給藥，可誘導骨髓造血干/祖細胞暫時停滯在細胞周期的G1期，從而減少了暴露于化療中造成的損傷。

在相同的機制下，為什么其他CDK4/6抑制劑不選擇開發(fā)這個適應癥呢？

先聲藥業(yè)腫瘤領(lǐng)域首席醫(yī)學官Bijoyesh Mookerjee博士指出，目前用于乳腺癌的CDK4/6口服抑制劑如哌柏西利、阿貝西利和利柏西利等具有的較長半衰期也會讓腫瘤細胞受到保護，讓化療的抗癌作用失效，從而無法實現(xiàn)與短效靜脈化療藥物的聯(lián)合使用。而曲拉西利和上述同靶點藥物的顯著差異就是具有較短的半衰期優(yōu)勢（約5小時），可以在化療前靜脈給藥預防化療誘導的骨髓抑制。

此外，與臨床上各類長短效G-CSF單純提高白細胞數(shù)量、不能避免血小板與紅細胞降低風險有所不同，曲拉西利在保護骨髓中性粒細胞的同時，還能減低化療對于血紅蛋白以及血小板的損傷。

同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院周彩存教授繼續(xù)指出：臨床上，腫瘤治療相關(guān)毒副作用的應對“防重于治”。曲拉西利相對于G-CSF、EPO等最大的優(yōu)勢是用于化療前，能夠同時保護紅系、粒系、巨核系等多個造血譜系，當化療作用結(jié)束后，這些細胞又能恢復正常的造血功能。目前所使用的G-CSF、EPO等藥物，與曲拉西利機制上存在差異，不能實現(xiàn)提前預防性保護，化療對骨髓細胞也會殺傷，尤其長時間化療后，患者的骨髓儲備功能更差。此時，使用的G-CSF、EPO等藥物又是加速細胞分化、促進細胞成熟，而化療已經(jīng)讓這些細胞功能受損，強行調(diào)動只會讓患者出現(xiàn)疼痛等不舒服的用藥體驗。

曲拉西利3項(G1T28-05、G1T28-02、G1T28-03）隨機雙盲、安慰劑對照的臨床試驗也證明，曲拉西利能夠顯著改善嚴重中性粒細胞減少發(fā)生率及持續(xù)時間，降低3/4級貧血及血小板減少癥發(fā)生率、化療劑量降低發(fā)生率、粒細胞集落刺激因子（G-CSF）給藥發(fā)生率及第5周起紅細胞輸注發(fā)生率，且在骨髓抑制和血細胞減少引起的并發(fā)癥如嚴重感染等多項臨床及實驗室指標上都取得了相當程度的改善。

2022年在美國臨床腫瘤學年會（ASCO）上，這3項研究的事后分析數(shù)據(jù)再次表明[4]，與安慰劑相比，無論是一線治療還是二線及以上治療，接受曲拉西利的患者均較少發(fā)生嚴重中性粒細胞減少癥（SN）、貧血（SA）和血小板減少癥（ST）的骨髓抑制事件。

今年2月，曲拉西利中國III期關(guān)鍵性注冊臨床試驗（TRACES研究）也宣布達到主要研究終點，如今亮相WCLC，也算是實至名歸。

具體來說[5]，至數(shù)據(jù)截止日期（2021年12月29日），在中國患者化療前給予曲拉西利可顯著縮短第1周期嚴重中性粒細胞減少持續(xù)時間（0 vs 2天; P=0.0003）。此外，曲拉西利還顯著降低嚴重中性粒細胞減少(SN)的發(fā)生率 (7.3% vs 45.2%，P < 0.0001)、發(fā)熱性中性粒細胞降低(FN)的發(fā)生率 (2.4% vs 16.7%，P=0.0267)以及3/4級血液學毒性的發(fā)生率 (53.7% vs 88.1%，P=0.0005)。

安全性上，使用曲拉西利（Trila）的患者中，除了高甘油三酯血癥和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶略有升高外，其他所有TEAE均低于安慰劑對照（PLC）。與PLC相比，使用Trila 的≥3 級不良事件發(fā)生更少（61% vs 88.1%），這主要是由于≥3 級血液學AE（53.7% vs 88.1%）事件發(fā)生更低。

針對臨床研究結(jié)果，曲拉西利中國小細胞肺癌III期臨床參與專家之一、河南省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科副主任王啟鳴教授強調(diào)，使用曲拉西利的患者能夠保持良好的骨髓狀態(tài)，從而保證了按時足量開展下一周期治療。同時，曲拉西利與化療聯(lián)合使用不會對化療產(chǎn)生干擾，不會影響化療藥物治療SCLC的效果。

商業(yè)化前景：曲拉西利值得期待

有報道稱[6]，2022年全球化療誘導骨髓抑制的市場規(guī)模約為80.6億美元，預計在預測期內(nèi)將以3.3%的復合年增長率增長，到2028年達到97.8億美元。其中，化療引起的中性粒細胞減少癥（CIN）預防規(guī)模預計將在2022年達到50億美元左右，占化療誘導骨髓抑制治療市場的61.6%。

根據(jù)《柳葉刀》數(shù)據(jù)推算[7]，目前我國年新發(fā)需要化療的瘤種患者數(shù)達280萬人，到2040年將繼續(xù)快速增長至420萬人，而80%的化療藥可能導致骨髓抑制的發(fā)生。加之，癌癥的早期診斷、認識提高、工業(yè)增長、老年人口、可支配收入的增加以及醫(yī)保談判促使的先進腫瘤治療方案的可及性等諸多因素，也推動了化療、放療和免疫聯(lián)合療法等治療手段的普世性，反過來也會成為化療誘導的骨髓抑制治療市場的主要驅(qū)動力。受未滿足的臨床需求和潛在的龐大患者群體等因素影響，可以預見中國化療誘導的骨髓抑制治療產(chǎn)品和服務市場也將呈現(xiàn)高速增長。

化療是腫瘤治療上的重要基石，即使伴隨著靶向治療和免疫治療在不同瘤種上的普及，化療會有治療線級的改變，但極少完全退出腫瘤患者的終身治療選擇。因此，化療依然擁有最廣泛的潛在治療群體，特別是占肺癌約15%的小細胞肺癌領(lǐng)域，化療更是完全涵蓋了早期的輔助治療、初治治療（一線治療）、維持治療以及后期的二線治療等，即便是最先進的免疫療法依舊需要聯(lián)合化療開展治療。

或許，這也是曲拉西利選擇小細胞肺癌作為首發(fā)適應癥的原因之一。作為最嚴重的血液學毒性，全球每年大約有240萬個化療周期存在中等風險到高風險的CIN。而化療引起的血小板減少減少癥 (CIT)，相對于CIN可選擇治療更加有限。曲拉西利基于優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，2019年被FDA授予小細胞肺癌的突破性藥物資格（BTD），2021年2月通過優(yōu)先審評快速上市，成為全球首個且唯一具有全面骨髓保護功效的CDK4/6抑制劑藥物。

曲拉西利另辟新徑的戰(zhàn)略決策避開了CDK4/6同類藥物的殘酷競爭，在骨髓抑制保護領(lǐng)域開辟了新的天地。在廣泛期小細胞肺癌領(lǐng)域，骨髓抑制保護市場規(guī)模也有7億美元，而曲拉西利已經(jīng)開始發(fā)力，目前估算的年化滲透率約為 4%（2Q22）。

結(jié)語