創(chuàng)新的意義不在于彰顯自身的智慧，而在于揭示未來的方向。今日，來自《麻省理工科技評論》的全球知名榜單“35歲以下科技創(chuàng)新35人”（35 Innovators Under 35）如約而至，向世界介紹了來自生物技術(shù)、人工智能、材料科學(xué)、計算科學(xué)、以及對抗全球氣候變化這五大領(lǐng)域的35名未來之星，其中生物技術(shù)領(lǐng)域有6位入選者。正如《麻省理工科技評論》官方所言，這份榜單有望讓我們提前看到未來的模樣。
Alex Abramson于麻省理工學(xué)院獲得博士學(xué)位，師從藥物遞送的專家Robert Langer與Giovanni Traverso教授。在斯坦福大學(xué)完成博士后訓(xùn)練后，他將于今年8月加入佐治亞理工大學(xué)。他的研究方向是開發(fā)口服遞送胰島素等生物藥的方法——通常來講，這類藥物在口服后會在腸胃道中被消化降解。即便不被降解，這些大分子也很難穿透緊實的胃壁，進入血液循環(huán)。因此目前，這些療法還通過注射或者輸液才能起效。
2019年，Abramson博士以第一作者身份在《科學(xué)》雜志上發(fā)表重磅研究。他們開發(fā)了一種充滿高科技的膠囊，外部是可以被安全降解的材料，內(nèi)部則有一根由凍干的胰島素壓縮而成的針。研究人員們期望膠囊到了胃部之后，隨著外殼逐漸被降解，內(nèi)部的彈簧能將胰島素針插入胃壁，緩慢釋放胰島素到全身。由于胃部沒有痛覺感受器，患者不會因為胰島素針的刺入而感到不適。
▲可自動翻身的智能膠囊（圖片來源：Abramson博士個人官網(wǎng)）
為了確保不會刺空，科學(xué)家們還從一種叫做“豹龜”（leopard tortoise）的生物身上找到了靈感——豹龜?shù)凝敋じ呗柖盖?，有著極高的實用性：如果它不小心翻了個身，能馬上再翻回來。利用計算機建模，研究人員們依照豹龜?shù)耐鈿ぴO(shè)計了全新的口服胰島素膠囊，并對此做了一定的優(yōu)化。無論怎么動蕩，它都能自動“翻過身來”，把裝有胰島素針的一面對準(zhǔn)胃壁。
目前，Abramson博士的工作已經(jīng)授權(quán)給了一些大型藥企，有望為生物藥的遞送帶來變革。
“基因編輯要在未來發(fā)揮重要作用，體內(nèi)遞送至關(guān)重要，但事實也再三證明，體內(nèi)遞送是一個挑戰(zhàn)?！?/span>CRISPR領(lǐng)域的頂尖學(xué)者劉如謙（David Liu）教授曾這樣說。目前，基因療法最常使用的遞送載體是腺相關(guān)病毒（AAV），但有不少學(xué)者曾擔(dān)心此類載體的安全性，譬如是否會引起意外的脫靶效應(yīng)等。今年1月，劉如謙教授團隊在《細(xì)胞》雜志上發(fā)表重要論文，介紹了一種有望突破基因療法遞送瓶頸的全新工具，Samagya Banskota博士正是本研究的共同第一作者。該團隊使用的技術(shù)是病毒樣顆粒（virus-like particles），即由病毒蛋白組裝而成的小顆粒。它可以像病毒一樣進入細(xì)胞，運送分子貨物。在顆粒表面使用不同的分子，就可以遞送到不同的目的地。由于病毒樣顆粒內(nèi)沒有病毒的遺傳物質(zhì)，不會引起感染，也不會在細(xì)胞中插入外來的DNA，因此可能有著更好的安全性。但這些顆粒在體內(nèi)遞送蛋白質(zhì)的效率十分有限，也限制了它們在臨床治療上的應(yīng)用。
▲本研究帶來的工程化病毒樣顆?？梢赃f送到多種不同的器官（圖片來源：參考資料[5]）
針對這些挑戰(zhàn)，科學(xué)家們開發(fā)出了一種全新的工程化病毒樣顆粒（簡稱eVLP），是首個能夠向成年動物多種組織提供治療水平的基因編輯蛋白的病毒樣顆粒。在優(yōu)化后，新型eVLP攜帶的蛋白質(zhì)貨物比過去增多了16倍，使編輯效果提高了8~26倍，在一些細(xì)胞實驗中達到了95%的編輯效率！此外，這一技術(shù)還能在大腦、肝臟和視網(wǎng)膜等多個器官中實現(xiàn)了對多種目標(biāo)基因的編輯。展望未來，這種eVLP不僅可以用于基因編輯，還可以用于遞送其他治療性蛋白質(zhì)。“eVLP結(jié)合了病毒和非病毒遞送系統(tǒng)的優(yōu)勢，”Banskota博士介紹，“它們也是可編程的，并且相對容易生產(chǎn)，這些特點使它們成為蛋白質(zhì)遞送的潛力工具。我們期待這種eVLP可以被用來改善治療性大分子的遞送，造福患者。”如今，這名科學(xué)家已共同創(chuàng)立了Nvelop Therapeutics，開發(fā)具有變革性的基因療法。
Xin Jin教授任職于Scripps研究所，專攻神經(jīng)科學(xué)方向。在先前的工作中，她曾和Paola Arlotta教授、張鋒教授以及Aviv Regev博士等行業(yè)領(lǐng)袖共事，將體內(nèi)遺傳學(xué)篩選工具應(yīng)用于大腦發(fā)育的研究。她的實驗室官網(wǎng)中寫道：美國大約每五名成人里，就有一人會在生命中經(jīng)歷某種形式的嚴(yán)重精神疾病。盡管遺傳學(xué)研究已經(jīng)找到了很多與精神疾病有關(guān)的基因和位點，但將這些發(fā)現(xiàn)與其細(xì)胞機制以及組織背景聯(lián)系起來，還是一件充滿挑戰(zhàn)的難事。她的團隊正在開發(fā)一種體內(nèi)的遺傳學(xué)篩選工具，能在大腦發(fā)育和成熟的過程中，系統(tǒng)性地分析不同基因在不同細(xì)胞類型中的功能。
▲Xin Jin教授的研究方向（圖片來源：Xin Jin教授實驗室官網(wǎng)）
《麻省理工科技評論》的官方介紹中，Xin Jin提到“過去，遺傳學(xué)研究大多只是在特定的時間，特定或者少數(shù)幾種細(xì)胞類型里分析一個基因?！?/strong>如今她的工作能讓科學(xué)家們同時在不同的細(xì)胞和器官中分析幾十或者幾百條不同的基因。長遠(yuǎn)來看，這一技術(shù)能改變哺乳動物神經(jīng)發(fā)育的研究全景，有望讓科學(xué)家們研究自閉癥和發(fā)育遲緩等疾病背后的原因。
Mijin Kim是紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥研究中心的一名博士后研究員，專攻卵巢癌的研究?！堵槭±砉た萍荚u論》的報道提到，卵巢癌每年在全球帶來了18.4萬的死亡，而死亡背后的原因很大程度上在于缺乏早期診斷的有效方法——如果能在癌癥早期進行診斷，就有望極大減少死亡的數(shù)字。
▲碳納米管技術(shù)示意圖（圖片來源：參考資料[8]）
今年3月，Mijin Kim以第一作者的身份在《自然-生物醫(yī)學(xué)工程》上發(fā)表論文，使用碳納米管技術(shù)來檢測癌癥。這種碳納米管能發(fā)出熒光，而隨著與環(huán)境中的不同分子進行結(jié)合，這些熒光也會發(fā)出變化。通過機器學(xué)習(xí)的方法，研究人員們開發(fā)了一種能識別熒光模式的算法，可以對癌癥的特征性分子進行精準(zhǔn)的檢測。在卵巢癌患者的血液樣本中，研究人員們發(fā)現(xiàn)他們的檢測工具比當(dāng)下的生物標(biāo)志物檢測更為準(zhǔn)確。“這一方法能被快速應(yīng)用到許多疾病的檢測中，”Mijin Kim博士說道，“只要給檢測器足夠的數(shù)據(jù)，這一方法就能用來訓(xùn)練開發(fā)算法，識別幾乎任何一種疾病?！?/strong>
Benjamin Oakes博士是Scribe Therapeutics的首席執(zhí)行官。這家位于加州的基因編輯公司由諾貝爾化學(xué)獎得主Jennifer Doudna教授創(chuàng)立，于去年斬獲1億美元的B輪融資。當(dāng)下許多專注于CRISPR技術(shù)的基因編輯公司多使用CRISPR-Cas9和CRISPR-Cas12a系統(tǒng)，而Scribe公司專注于一種名為CasX的新型核酸酶。CasX源于自然界中一類“不可培養(yǎng)的細(xì)菌”（uncultivated microbes），與Cas9或Cas12a相比，CasX要小得多（不到1000個氨基酸）。經(jīng)過Jennifer Doudna教授實驗室的改造，最終成功應(yīng)用于基因編輯。由于其體積較小，在遞送上更具潛在優(yōu)勢。
圖片來源：Scribe公司官網(wǎng)
根據(jù)其官網(wǎng)介紹，Scribe公司每個月都能開發(fā)數(shù)百個可用于CRISPR基因編輯技術(shù)的新分子，用于優(yōu)化基因組編輯工具。“我們改造的基因編輯器更具活性，也能產(chǎn)生更高產(chǎn)的編輯。它們經(jīng)過增強后，能更特異地靶向基因組的任意部分，自身也更為袖珍。”O(jiān)akes博士在《麻省理工科技評論》的訪談里說道。
Scott Xiao是Luminopia公司的聯(lián)合創(chuàng)始人，這是一家專注兒童健康的初創(chuàng)公司，想要解決弱視這一常見于兒童的眼科疾病。有接近3%的兒童會出現(xiàn)弱視，這一疾病背后的原因是因為大腦和眼睛之間無法協(xié)調(diào)工作，大腦主要依靠一只眼睛，從而造成另一只眼睛視力下降。通常它的治療方法是用眼罩遮住視力較強的眼睛，促使對視力較弱眼睛的使用。不過這種方法并不能訓(xùn)練兩只眼睛協(xié)調(diào)使用。而且戴眼罩可能帶來負(fù)面的社會和心理影響，一些兒童不愿意使用。
Luminopia公司的Luminopia One系統(tǒng)使用虛擬現(xiàn)實（VR）系統(tǒng)，通過觀看特定算法修改過的電視節(jié)目或者電影來改善視力。這一系統(tǒng)可調(diào)節(jié)患者在VR系統(tǒng)中看到的圖像，促進對視力較弱眼睛的使用，并且鼓勵患者的大腦將兩只眼睛輸出的信號進行結(jié)合。這一系統(tǒng)的效果得到多個臨床試驗的積極數(shù)據(jù)支持。在一項關(guān)鍵性3期臨床試驗中，105名4-7歲患兒隨機接受Luminopia One系統(tǒng)和眼鏡治療，或只接受眼鏡治療。兩組之間的視力敏銳度改善在接受治療4周后就出現(xiàn)統(tǒng)計顯著區(qū)別。在接受治療12周后，Luminopia One的弱視眼視力平均改善1.8行（使用logMAR視力表），對照組改善0.8行（p=0.001）。去年10月，美國FDA批準(zhǔn)Luminopia One系統(tǒng)上市，作為處方療法，改善弱視兒童的視力。新聞稿指出，這也是FDA批準(zhǔn)用于治療弱視兒童的首款數(shù)字療法。
值得一提的是，在本榜單的其他領(lǐng)域中，也有一些年輕領(lǐng)袖的工作與生物醫(yī)藥相關(guān)。如在人工智能領(lǐng)域的9名創(chuàng)新者中，就有一些在使用機器學(xué)習(xí)技術(shù)挖掘疾病背后的基因信息，或是預(yù)測蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)。限于篇幅，本文將不再一一贅述。
參考資料：
[1] Biotech: We're rewriting what we thought was possible in biotech. Retrieved June 28, 2022, from https://www.technologyreview.com/innovators-under-35/biotech-2022/
[2] Rewriting what we thought was possible in biotech, Retrieved June 28, 2022, from https://www.technologyreview.com/2022/06/28/1054260/2022-innovators-biotechnology/
[3] Alex Abramson, Retrieved June 28, 2022, from https://www.forbes.com/profile/alex-abramson/?sh=2ecde7c0608d
[4] Alex Abramson個人網(wǎng)站, Retrieved June 28, 2022, from https://www.agabramson.com/home
[5] Samagya Banskota et al., (2022) Engineeredvirus-like particles for efficient in vivo delivery of therapeuticproteins. Cell. Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.12.021
[6] Xin Jin, Retrieved June 28, 2022, from https://www.scripps.edu/faculty/jin/
[7] A Sensor Sniffs for Cancer, Using Artificial Intelligence, Retrieved June 28, 2022, from https://www.mskcc.org/news/sensor-sniffs-cancer-using-artificial-intelligence
[8] Kim, M., Chen, C., Wang, P. et al. Detection of ovarian cancer via the spectral fingerprinting of quantum-defect-modified carbon nanotubes in serum by machine learning. Nat. Biomed. Eng 6, 267–275 (2022). https://doi.org/10.1038/s41551-022-00860-y
[9] Scribe Therapeutics官方網(wǎng)站, Retrieved June 28, 2022, from https://www.scribetx.com/
