醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)期間安全性信息，包括但不限于臨床試驗(yàn)過程中所有的不良事件、嚴(yán)重不良事件和器械缺陷，以及臨床試驗(yàn)中風(fēng)險(xiǎn)超過可能受益、可能影響受試者安全、可能影響醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)實(shí)施、可能改變倫理委員會同意意見的相關(guān)問題或事件。加強(qiáng)對臨床試驗(yàn)期間安全性信息的處置與報(bào)告，有利于強(qiáng)化醫(yī)療器械全生命周期監(jiān)管法規(guī)制度研究，提升醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)水平，完善醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)監(jiān)管制度。

加強(qiáng)臨床試驗(yàn)期間安全性信息處置與報(bào)告工作，需要充分了解國內(nèi)外相關(guān)規(guī)定，并結(jié)合我國醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)實(shí)際，明確申辦方、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和監(jiān)管部門等各方職責(zé)，規(guī)范監(jiān)管流程，進(jìn)一步完善醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)制度，強(qiáng)化醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)監(jiān)管。

各個(gè)國家和地區(qū)均高度重視醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)期間各類安全性信息的收集與整理。

全球協(xié)調(diào)工作組（GHTF）于2012年發(fā)布《關(guān)于上市前臨床研究期間的不良事件報(bào)告文件》，對醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中的不良事件報(bào)告責(zé)任人、對象、報(bào)告時(shí)間、內(nèi)容及流程等提出了指導(dǎo)性意見。根據(jù)該文件，申辦者必須報(bào)告所有影響患者、使用者或第三方的嚴(yán)重不良事件，以及可能已經(jīng)導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件的器械缺陷。對嚴(yán)重威脅健康的不良事件，要在48小時(shí)內(nèi)上報(bào)；對不是試驗(yàn)過程造成的但可能由于器械缺陷導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件的，要在30日內(nèi)上報(bào)；對由于器械缺陷導(dǎo)致死亡等嚴(yán)重情況的嚴(yán)重不良事件，或由于器械缺陷導(dǎo)致的非預(yù)期嚴(yán)重不良事件，要在10日內(nèi)上報(bào)；對由于器械缺陷導(dǎo)致的預(yù)期的非導(dǎo)致死亡等嚴(yán)重情況的嚴(yán)重不良事件，要在30日內(nèi)上報(bào)。

美國食品藥品管理局（FDA）規(guī)定，研究者應(yīng)完整、準(zhǔn)確、及時(shí)向申辦者及倫理委員會報(bào)告由器械缺陷引起的非預(yù)期嚴(yán)重不良事件，報(bào)告時(shí)間不得超過首次知悉后的10個(gè)工作日。申辦者對未預(yù)期的器械嚴(yán)重不良事件進(jìn)行評估，并在首次收到嚴(yán)重不良事件通知后10個(gè)工作日內(nèi)將評估結(jié)果報(bào)告FDA、所有倫理委員會和研究者。事后，申辦者還應(yīng)按照要求提交有關(guān)嚴(yán)重不良事件的補(bǔ)充報(bào)告。

歐洲藥品管理局規(guī)定，研究者應(yīng)記錄所有不良事件（除非試驗(yàn)方案另有規(guī)定），并在3日內(nèi)向申辦者報(bào)告由于器械缺陷導(dǎo)致的嚴(yán)重不良事件。申辦者需要保存研究者報(bào)告的所有不良事件的詳細(xì)記錄，并通過電子系統(tǒng)，使用統(tǒng)一電子表格，在2日內(nèi)向正在進(jìn)行臨床研究的歐盟各成員國報(bào)告。報(bào)告內(nèi)容包括臨床試驗(yàn)計(jì)劃中確定的對評估該臨床研究結(jié)果至關(guān)重要的任何不良事件、嚴(yán)重不良事件，以及若無適當(dāng)處理、干預(yù)或情況不佳時(shí)，任何可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件的器械缺陷。報(bào)告期限應(yīng)考慮事件的嚴(yán)重程度。如果有必要，申辦者可以先提交一份不完整的初始報(bào)告，然后提交一份完整的報(bào)告。


我國《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》第四十二條規(guī)定，對于醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)期間出現(xiàn)的臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械相關(guān)嚴(yán)重不良事件，或者其他嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)信息，臨床試驗(yàn)申辦者應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)要求，分別向所在地和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告，并采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施；第四十三條規(guī)定，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)大范圍臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械相關(guān)嚴(yán)重不良事件，或者其他重大安全性問題時(shí)，申辦者應(yīng)當(dāng)暫停或終止醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，分別向所在地和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告。

新修訂《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（以下簡稱《規(guī)范》）將醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的不良事件定義為“在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)過程中出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，無論是否與試驗(yàn)醫(yī)療器械相關(guān)”；將嚴(yán)重不良事件定義為“醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)過程中發(fā)生的導(dǎo)致死亡或者健康狀況嚴(yán)重惡化，包括致命的疾病或者傷害、身體結(jié)構(gòu)或者身體功能的永久性缺陷、需要住院治療或者延長住院時(shí)間、需要采取醫(yī)療措施以避免對身體結(jié)構(gòu)或者身體功能造成永久性缺陷；導(dǎo)致胎兒窘迫、胎兒死亡或者先天性異常、先天缺損等事件”。

同時(shí)，《規(guī)范》還規(guī)定了倫理委員會、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、研究者等臨床試驗(yàn)各相關(guān)方對試驗(yàn)期間安全性信息的處置方法與報(bào)告時(shí)限。

在過去的實(shí)踐中，倫理委員會成員、研究者、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理人員、申辦者均反映，臨床試驗(yàn)期間的安全性信息報(bào)告存在以下主要問題：一是嚴(yán)重不良事件發(fā)生及處理詳細(xì)情況填寫不完整、不準(zhǔn)確，采集的數(shù)據(jù)難溯源；二是不能準(zhǔn)確判斷安全性信息與試驗(yàn)醫(yī)療器械的關(guān)聯(lián)性，不能準(zhǔn)確判斷是否預(yù)期；三是跟蹤隨訪不及時(shí)，不能及時(shí)上報(bào)隨訪/總結(jié)報(bào)告；四是非研究者提供的安全性信息（如申辦方從其他來源獲知的器械缺陷等）難以收集；五是缺少報(bào)告填寫模板及說明。各方認(rèn)為對臨床試驗(yàn)期間安全性信息的處置存在相關(guān)制度建設(shè)不完善、標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）不健全情況，同時(shí)認(rèn)為上報(bào)流程煩瑣或不便。

本次《規(guī)范》修訂在前期調(diào)研過程中，相關(guān)方反饋了以下情況：申辦者希望加強(qiáng)對臨床試驗(yàn)期間安全性事件的報(bào)告和處理，完善流程和系統(tǒng)，制定報(bào)告和處理的具體要求，編撰通用上報(bào)模板，同時(shí)希望加強(qiáng)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)期間安全性信息報(bào)告和處置專題培訓(xùn)；研究者希望簡化報(bào)告流程；臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理人員建議制定詳細(xì)的電子化上報(bào)流程及辦法程序；倫理委員會成員希望對嚴(yán)重不良事件分級處理審查；監(jiān)管人員希望對于收到報(bào)告的處置有明確規(guī)定。

針對以上問題和情況，《規(guī)范》除對安全性信息報(bào)告流程進(jìn)行了優(yōu)化調(diào)整外，還配套發(fā)布了《嚴(yán)重不良事件報(bào)告表范本》，并編制了詳細(xì)的填寫說明，對與試驗(yàn)器械相關(guān)性判斷、嚴(yán)重不良事件描述信息等提供了參考依據(jù)，進(jìn)一步統(tǒng)一安全性信息報(bào)告格式，明確了具體報(bào)告內(nèi)容。


對醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)期間的安全性信息處置與報(bào)告，應(yīng)明確各相關(guān)方職責(zé)，按照報(bào)告-評估-審查-監(jiān)管四個(gè)流程來加強(qiáng)對臨床試驗(yàn)安全性信息的監(jiān)管。

第一，要規(guī)范研究者及申辦者報(bào)告的評估流程和要求。研究者及申辦者是安全性信息的報(bào)告主體，《規(guī)范》規(guī)定，研究者應(yīng)當(dāng)及時(shí)報(bào)告醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中的安全性信息，申辦者應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)醫(yī)療器械試驗(yàn)期間安全性信息的評估和報(bào)告，并明確相關(guān)內(nèi)容與流程。

主要研究者是臨床試驗(yàn)中研究團(tuán)隊(duì)的負(fù)責(zé)人，應(yīng)對臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的所有安全性信息的處理與報(bào)告負(fù)責(zé)。主要研究者應(yīng)培訓(xùn)并督促研究者重視臨床試驗(yàn)期間的安全性信息報(bào)告工作。一方面，研究者要及時(shí)收集安全性信息，避免漏報(bào)或報(bào)告滯后；要明確自身職責(zé)，完整記錄重要信息，按程序上報(bào)，并開展隨訪。另一方面，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)完善醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中的安全性信息報(bào)告制度，根據(jù)法規(guī)對上報(bào)內(nèi)容和時(shí)限要求建立SOP，并加強(qiáng)對研究者在臨床試驗(yàn)中安全性信息報(bào)告的培訓(xùn)。

申辦者應(yīng)當(dāng)建立安全性信息相關(guān)SOP，將其作為臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理體系的重要組成部分。同時(shí)，建議申辦者制定臨床試驗(yàn)方案時(shí)說明器械可能引發(fā)的不良事件和嚴(yán)重不良事件，并關(guān)注國內(nèi)外已有的相關(guān)報(bào)道，加強(qiáng)對研究者的培訓(xùn)。申辦者對臨床試驗(yàn)負(fù)主體責(zé)任，應(yīng)當(dāng)建立覆蓋醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)全過程的質(zhì)量管理體系，質(zhì)量管理措施應(yīng)當(dāng)與臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)相適應(yīng)；對嚴(yán)重不良事件類型、與試驗(yàn)器械關(guān)聯(lián)性及是否預(yù)期、整個(gè)嚴(yán)重不良事件發(fā)生及處置情況應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)調(diào)查、分析及評估，其中關(guān)聯(lián)性判斷尤為重要，且應(yīng)在規(guī)定時(shí)限內(nèi)上報(bào)與臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械相關(guān)嚴(yán)重不良事件。

第二，要提升倫理委員會的審查能力。倫理委員會委員應(yīng)根據(jù)倫理審查相關(guān)SOP，審查獲知的嚴(yán)重不良事件，明確審查方式、內(nèi)容、時(shí)限。各臨床試驗(yàn)實(shí)施單位應(yīng)加強(qiáng)倫理委員會建設(shè)，提高其審查能力，加強(qiáng)倫理知識和相關(guān)法規(guī)的培訓(xùn)。倫理委員會可針對不同類型嚴(yán)重程度的安全性信息，采取分類分級審查方式，以提高審查工作效率，保證受試者安全，降低研究風(fēng)險(xiǎn)。

第三，要明確藥監(jiān)部門的監(jiān)管職責(zé)。各級監(jiān)管部門需完善監(jiān)管職責(zé)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)醫(yī)療器械安全系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)并及時(shí)消除安全隱患。同時(shí)，監(jiān)管部門應(yīng)明確臨床試驗(yàn)期間安全性信息報(bào)告的上報(bào)途徑，根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》以及《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》《規(guī)范》等相關(guān)要求，對臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和臨床試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行監(jiān)督檢查，并在檢查中關(guān)注安全性信息相關(guān)內(nèi)容。

此外，開展安全性信息報(bào)告和處理專題培訓(xùn)、建立電子化上報(bào)系統(tǒng)及流程、制定監(jiān)管部門安全性信息報(bào)告處理程序，也有助于加強(qiáng)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)期間安全性信息報(bào)告和處理，更好保證受試者安全。

相關(guān)鏈接：

安全性信息處置與報(bào)告的責(zé)任和時(shí)限

新修訂《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（以下簡稱《規(guī)范》）規(guī)定了倫理委員會、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、研究者、申辦者對臨床試驗(yàn)期間安全性信息處置與報(bào)告的責(zé)任和時(shí)限。

●對于倫理委員會，《規(guī)范》第十五條規(guī)定，倫理委員會需要審查研究者報(bào)告的本臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)發(fā)生的嚴(yán)重不良事件等安全性信息，審查申辦者報(bào)告的試驗(yàn)醫(yī)療器械相關(guān)嚴(yán)重不良事件等安全性信息。

●對于臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，《規(guī)范》第二十條要求，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立質(zhì)量管理制度，涵蓋醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)實(shí)施的全過程，包括培訓(xùn)和考核、臨床試驗(yàn)的實(shí)施、醫(yī)療器械的管理、生物樣本的管理、不良事件和器械缺陷的處理，以及安全性信息的報(bào)告、記錄、質(zhì)量控制等制度，確保主要研究者履行其臨床試驗(yàn)相關(guān)職責(zé)，保證受試者得到妥善的醫(yī)療處理，確保試驗(yàn)所產(chǎn)生數(shù)據(jù)的真實(shí)性。

●對于研究者，《規(guī)范》第三十二條規(guī)定，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中發(fā)生嚴(yán)重不良事件時(shí)，研究者應(yīng)當(dāng)立即對受試者采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧?；同時(shí)，研究者應(yīng)當(dāng)在獲知嚴(yán)重不良事件后24小時(shí)內(nèi)，向申辦者、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理部門、倫理委員會報(bào)告；并按照臨床試驗(yàn)方案的規(guī)定隨訪嚴(yán)重不良事件，提交嚴(yán)重不良事件隨訪報(bào)告。

《規(guī)范》第三十三條規(guī)定，主要研究者應(yīng)當(dāng)對收到的安全性信息及時(shí)處理。收到申辦者提供的試驗(yàn)醫(yī)療器械相關(guān)嚴(yán)重不良事件和其他安全性信息時(shí)，應(yīng)當(dāng)及時(shí)簽收閱讀，并考慮受試者的治療是否進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整，必要時(shí)盡早與受試者溝通；收到申辦者或者倫理委員會需要暫?；蛘呓K止醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的通知時(shí)，應(yīng)當(dāng)及時(shí)通知受試者，并保證受試者得到適當(dāng)治療和隨訪。

此外，《規(guī)范》第三十四條還要求，主要研究者應(yīng)當(dāng)按時(shí)向倫理委員會報(bào)告醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的進(jìn)展，及時(shí)報(bào)告影響受試者權(quán)益和安全的事件或者對臨床試驗(yàn)方案的偏離。

●對于申辦者，《規(guī)范》第四十四條明確，申辦者應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)醫(yī)療器械試驗(yàn)期間安全性信息的評估和報(bào)告。申辦者應(yīng)當(dāng)在獲知死亡或者危及生命的臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械相關(guān)嚴(yán)重不良事件后7日內(nèi)、獲知非死亡或者非危及生命的試驗(yàn)醫(yī)療器械相關(guān)嚴(yán)重不良事件和其他嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)信息后15日內(nèi)，向參與臨床試驗(yàn)的其他醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、倫理委員會以及主要研究者報(bào)告，向申辦者所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告，向醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生健康管理部門報(bào)告，并采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施；出現(xiàn)可能影響受試者安全、可能影響醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)實(shí)施、可能改變倫理委員會同意意見的信息時(shí)，應(yīng)當(dāng)及時(shí)組織對臨床試驗(yàn)方案、知情同意書和其他提供給受試者的信息，以及其他相關(guān)文件進(jìn)行修改，并提交倫理委員會審查；出現(xiàn)大范圍臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械相關(guān)嚴(yán)重不良事件，或者其他重大安全性問題時(shí)，申辦者應(yīng)當(dāng)暫停或者終止醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，并向所有醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理部門、倫理委員會以及主要研究者報(bào)告，向申辦者所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告，向所有醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生健康管理部門報(bào)告。

（供稿 / 四川省藥監(jiān)局）