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醫(yī)械創(chuàng)新資訊
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這幾類(lèi)常見(jiàn)的心血管病會(huì)遺傳,基因檢測(cè)和家系篩查怎么做

日期:2022-05-19
瀏覽量:2399
多數(shù)單基因遺傳性心血管疾病患病率不高,但并非全部如此,如肥厚型心肌?。℉ypertrophic cardiomyopathy,HCM)的患病率約為1/500。加之我國(guó)人口基數(shù)大,而此類(lèi)疾病又呈現(xiàn)家族聚集性,因此單基因遺傳性心血管疾病患者總數(shù)龐大,且涉及對(duì)患者整個(gè)家族的影響,不容小覷。

基因診斷不僅有助于患者及其親屬的早期診斷和鑒別診斷,還對(duì)預(yù)后、危險(xiǎn)分層、治療策略制定、遺傳篩查以及選擇性生育等有重要的指導(dǎo)作用。本文帶大家一起了解常見(jiàn)單基因遺傳性心血管疾病的類(lèi)型及常見(jiàn)心肌病的基因檢測(cè)要點(diǎn)。

常見(jiàn)的單基因遺傳性心血管疾病
常見(jiàn)心肌病的基因檢測(cè)要點(diǎn)

(一)擴(kuò)張型心肌?。―ilated cardiomyopathy,DCM)

1. 遺傳特性
30%~50%的DCM患者有基因突變和家族遺傳背景;80%~90%為常染色體顯性遺傳,少數(shù)為常染色體隱性遺傳或X-連鎖隱性遺傳。目前特發(fā)性DCM約有60個(gè)致病基因,主要包括細(xì)胞骨架蛋白、肌絲蛋白、核外膜蛋白及離子通道蛋白。

2. 指南推薦:2019年《單基因遺傳性心血管疾病基因診斷指南》
  • 伴有典型心臟傳導(dǎo)疾?。ㄈ缫欢?、二度或三度傳導(dǎo)阻滯)和/或具有過(guò)早猝死家族史的DCM患者,行LMNA和SCN5A基因檢測(cè)。
  • 特定突變檢測(cè)推薦用于家族成員及其他相關(guān)親屬。
  • 基因檢測(cè)可能有益于家族性DCM患者明確診斷,識(shí)別心律失常和綜合表型高風(fēng)險(xiǎn)成員,開(kāi)展家族成員篩查,幫助制訂家族性管理方案。
  • 指南將DCM相關(guān)的14個(gè)致病基因納入臨床篩查范疇,如表1所示。
表1 擴(kuò)張型心肌病相關(guān)遺傳基因
(二)HCM

1. 遺傳特性
HCM是青年猝死的常見(jiàn)原因,心源性猝死可能為臨床首發(fā)癥狀。HCM的整體成年人群患病率約為0.2%;50%先證者有家族史,遺傳方式為常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳和X連鎖隱性遺傳。
目前推測(cè)HCM至少存在30個(gè)基因1500種突變,以編碼肌小節(jié)蛋白基因突變最為常見(jiàn),其中β肌球蛋白重鏈基因(MYH7)、肌球蛋白結(jié)合蛋白(MYBPC3)和肌鈣蛋白T(TNNT2)是三種最常見(jiàn)的HCM易感基因,其突變率分別達(dá)40%、40%和5%。
MYH7基因突變大多具有相對(duì)惡性表型,外顯率較高,癥狀較明顯,發(fā)病年齡較輕(<40歲),且預(yù)后較差;MYBPC3基因突變則表現(xiàn)為良性病程進(jìn)展,無(wú)嚴(yán)重臨床癥狀,且首次發(fā)作年齡大部分在40~50歲;TNNT2基因突變有較高的猝死率。
不同基因突變所致HCM的嚴(yán)重程度及預(yù)后明顯不同;相同致病基因不同突變位點(diǎn)的HCM患者,其臨床表型也存在明顯差異;相同致病基因及突變位點(diǎn)的HCM患者,其臨床表型仍可有顯著差異。

2. 指南推薦
(1)《2020 AHA/ACC肥厚型心肌病診治指南》
  • 建議所有HCM患者進(jìn)行基因檢測(cè)和遺傳咨詢,這是管理HCM的基石之一。
  • 基因檢測(cè)可幫助明確遺傳病因并進(jìn)行家系管理,指南推薦含有8個(gè)肌節(jié)基因(MYBPC3、MYH7、TNNI3、TNNT2、TPM1、MYL2、MYL3和ACTC1基因)的檢測(cè)組合作為首選。若不能發(fā)現(xiàn)致病變異,可考慮全外顯子測(cè)序。
  • 對(duì)于檢出臨床意義未明的基因突變患者,應(yīng)對(duì)其家庭成員進(jìn)行基因檢測(cè),可幫助重新分類(lèi)突變等級(jí)。對(duì)于已經(jīng)報(bào)告的變異,應(yīng)每2~3年重新進(jìn)行其致病性評(píng)估。
HCM基因檢測(cè)流程

(2)2019年《單基因遺傳性心血管疾病基因診斷指南》
  • 有30多個(gè)基因與HCM相關(guān),10位點(diǎn)是明確致病基因,分別編碼粗細(xì)肌絲和Z盤(pán)結(jié)構(gòu)蛋白。攜帶≥2個(gè)肌小節(jié)致病基因突變,增加患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。
  • 指南將HCM相關(guān)的致病基因納入臨床篩查范疇,如表2所示。
表2 肥厚型心肌病相關(guān)遺傳基因
3. HCM基因篩查的獲益和局限性
  • 獲益:對(duì)臨床診斷不確定者,可有助于明確診斷;發(fā)現(xiàn)家族中HCM高風(fēng)險(xiǎn)成員;為明確HCM潛在發(fā)病機(jī)制提供思路。
  • 局限性:檢測(cè)結(jié)果不確定性;未能檢測(cè)所有致病突變,并非所有臨床診斷HCM的個(gè)體均攜帶已知的變異;檢測(cè)結(jié)果不能直接指導(dǎo)治療;檢測(cè)結(jié)果不能用于預(yù)測(cè)發(fā)病年齡或臨床預(yù)后。

4.兒童篩查HCM的建議
重視家族成員中兒童的基因檢測(cè)、遺傳咨詢、教育和心理學(xué)評(píng)估,包括體格檢查、超聲心動(dòng)圖和心電圖等,具體評(píng)估策略因年齡變化。<12歲的家庭成員,當(dāng)同時(shí)存在以下情況時(shí)應(yīng)進(jìn)行心血管評(píng)估:早發(fā)左心室肥厚或HCM相關(guān)猝死家族史、劇烈運(yùn)動(dòng)的競(jìng)技運(yùn)動(dòng)員;12~18歲的家庭成員,每12~18個(gè)月評(píng)估一次;18歲以上的家庭成員,每5年評(píng)估1次,或者根據(jù)癥狀變化制訂相應(yīng)的評(píng)估策略。

(三)致心律失常性右室心肌病(ARVC)
1. 遺傳特性
目前報(bào)道ARVC存在400個(gè)基因1400種突變,以編碼橋粒蛋白基因發(fā)生突變最為常見(jiàn),其中橋粒斑蛋白(DSP)、橋粒斑菲素蛋白2(PKP2)、橋粒芯蛋白2(DSG2)、橋粒膠蛋白2(DSC2)和連接橋粒斑珠蛋白(JUP)是常見(jiàn)的易感基因。

2. 指南推薦:2019年《單基因遺傳性心血管疾病基因診斷指南》

檢出致病基因突變是ARVC的主要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一,患者發(fā)現(xiàn)致病基因突變,結(jié)合臨床表型,可以幫助確診和鑒別診斷,先證者未檢出致病基因突變,不能完全排除遺傳致病。
攜帶基因突變患者比未攜帶者預(yù)后差;攜帶≥2個(gè)基因突變患者易發(fā)生室速/室顫,且左室功能障礙、心力衰竭和心臟移植比例較高。
攜帶TMEM 43基因p.S358L突變的成年男性和30歲以上女性,植入埋藏型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)作為一級(jí)預(yù)防,可提高生存率。
指南建議將一些ARVC致病基因納入臨床篩查范疇,如表3所示。
表3 致心律失常性右室心肌病相關(guān)遺傳基因

(四)代謝性心肌病
代謝性心肌病,如糖原代謝疾病、脂肪酸氧化代謝疾病、溶酶體疾病以及線粒體疾病,被認(rèn)為是最常見(jiàn)的四大類(lèi),另外還包括氨基酸代謝疾病、過(guò)氧化物代謝疾病等其他類(lèi)型。

小結(jié)
相比其他的遺傳疾病,單基因遺傳性心血管病的致病基因更加明確,基因診斷可以作為臨床診斷的有力輔助,查明致病基因。致病基因不同,預(yù)防形式和治療手段都有很大區(qū)別。盡早診斷,盡早治療可以非常有效地控制疾病進(jìn)展或并發(fā)癥,并更好地改善癥狀,大幅減少發(fā)病率和死亡率。

參考文獻(xiàn):
[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)精準(zhǔn)心血管病學(xué)學(xué)組, 中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)精準(zhǔn)心血管病分會(huì), 中華心血管病雜志編輯委員會(huì). 單基因遺傳性心血管疾病基因診斷指南[J]. 中華心血管病雜志, 2019,47(3):175-796.
[2] 吳桂鑫, 鄒玉寶, 康連鳴, 等. 《2020年AHA/ACC肥厚型心肌病診斷及治療指南》解讀[J]. 中國(guó)分子心臟病學(xué)雜志, 2020,20(6):3594-3597.
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