外科生物瓣最早于1965年開始在歐洲應(yīng)用于臨床（目前全世界介入瓣膜主流技術(shù)也全部源自歐洲），但一直到2000年后，大量循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的支持下生物瓣的占比才超過機(jī)械瓣，成為發(fā)達(dá)國家的主流選擇。如下圖所示，以全世界心臟瓣膜發(fā)展最成熟的德國為例：德國自千禧年開始迎來了瓣膜外科手術(shù)的巨大增長，而曾經(jīng)占絕對主流的冠脈搭橋的手術(shù)逐年遞減，這里就是人口老齡化帶來的不可阻擋的影響?？紤]中國戰(zhàn)后嬰兒潮發(fā)生的時(shí)間正好比德國晚了15-20年，筆者認(rèn)為從2020年開始，中國生物瓣已經(jīng)迎來市場空間打開和國產(chǎn)替代政策的雙重利好。

1994年至2019年德國心臟手術(shù)總量幾乎不變，但比例持續(xù)調(diào)整

而針對部分投資人關(guān)心的“外科生物瓣是否會被介入生物瓣完全替代”的問題，筆者則認(rèn)為有些過度擔(dān)心了。

從TAVR（經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)）發(fā)展20年的歐美數(shù)據(jù)來看，SAVR（外科主動脈瓣置換術(shù)）手術(shù)量不僅沒有減少反而持續(xù)在增加，僅愛德華生命科學(xué)一家的外科結(jié)構(gòu)心臟業(yè)務(wù)營收就近10億美元。即使在更長久的未來，筆者認(rèn)為SAVR的兩個(gè)重要優(yōu)勢領(lǐng)域也很難被替代：

1、60歲上下的低齡患者：大量研究標(biāo)明針對低齡患者TAVR的死亡率并不優(yōu)于SAVR，反而在永久起搏器置入、瓣周漏和血栓等方面有更多風(fēng)險(xiǎn)。也因此2020年ACC/AHA瓣膜病指南仍然建議對于中低危主動脈瓣狹窄患者，低于65歲患者首選SAVR；年齡大于80歲，首選TAVR；65～70歲患者可根據(jù)預(yù)期壽命及瓣膜耐久性選擇手術(shù)方式。

2、多瓣膜病變患者：在阜外主持的全國研究中，8929例老年瓣膜病患者，超過三分之一的患者為復(fù)合瓣膜病，更還有大量冠脈疾病導(dǎo)致的瓣膜病變沒有計(jì)算在該研究中。筆者認(rèn)為，介入治療可以微創(chuàng)的解決多原位瓣膜病變其中一處的優(yōu)勢，較難滿足該類型患者需求。

最后從產(chǎn)品角度，目前國內(nèi)的生物瓣膜主要還是進(jìn)口廠家壟斷，國產(chǎn)瓣膜的占比在20%以內(nèi)。隨著愛德華等跨國巨頭更新一代的產(chǎn)品（特別是可擴(kuò)展瓣膜Resilia和免縫合瓣膜Perceval，對打開微創(chuàng)外科手術(shù)有重要意義）都進(jìn)入中國，包括筆者有了解到國內(nèi)創(chuàng)業(yè)公司有產(chǎn)品達(dá)到甚至超過國際水平的產(chǎn)品正在測試，該領(lǐng)域市場長期放量和國產(chǎn)逐步替代將同時(shí)進(jìn)行。

外科生物瓣膜迭代路線圖

2002年，全球首例球囊擴(kuò)張式TAVR成功實(shí)施，一直到2019年，美國TAVR手術(shù)量超過外科主動脈瓣置換術(shù)（SAVR）。借用弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，全球TAVR手術(shù)數(shù)量由2014年的5.7萬例增加至2018年的12.8萬例，復(fù)合年增長率為22.5%，全球累計(jì)TAVR手術(shù)量已超60萬臺。且隨著2020年ACC/AHA 指南將TAVR與SAVR均列為一類手術(shù)指征，可能進(jìn)一步增至2025年的34.1萬例，繼續(xù)復(fù)合年增長率15%的超高速增長。

全球SAVR及TAVR手術(shù)量預(yù)測

而中國瓣膜行業(yè)的發(fā)展落后歐美發(fā)達(dá)國家有較長時(shí)間。中國第一例TAVR手術(shù)于2010年由葛均波院士完成，直到2017年國內(nèi)才先后批準(zhǔn)VenusA和J Valve兩款產(chǎn)品，TAVR在中國的商業(yè)化迄今已進(jìn)入第五年。

依據(jù)權(quán)威醫(yī)學(xué)中心數(shù)據(jù)，2020年中國所有醫(yī)院合計(jì)完成3645臺TAVR手術(shù)，2021年預(yù)計(jì)超6500臺?？傮w來說，從商業(yè)化的核心指標(biāo)手術(shù)量可以看出，無論是手術(shù)例數(shù)的絕對值，還是增長幅度以及滲透率，距離歐美仍有較大距離。

中國與德國、美國TAVR術(shù)式發(fā)展情況

針對TAVR在中國發(fā)展相對緩慢的現(xiàn)狀，筆者認(rèn)為有很多原因，主要包括：

1、疫情自2020年以來的反復(fù)，以及TAVR沒有外資大廠早期的醫(yī)生宣教和現(xiàn)場帶教，不利于前期術(shù)式的推廣。

據(jù)業(yè)內(nèi)人士估計(jì)，中國獨(dú)立掌握TAVR術(shù)式的醫(yī)生團(tuán)隊(duì)數(shù)量不超過30個(gè)，大量醫(yī)院開展手術(shù)量極低：依據(jù)中國胸心血管外科臨床雜志的研究，2019 年我國大部分（62.75%）醫(yī)院開展例數(shù)還在 20 例以下，7家（13.73%）醫(yī)院為 20～<50 例，6 家（11.76%）醫(yī)院為 50～100 例，僅 6 家（11.76%）醫(yī)院為 100 例以上。而美國 2019 年時(shí)醫(yī)院數(shù)已達(dá) 669 家，遍布全美 50 個(gè)州，完成了 73 411 例 TAVR 手術(shù)，最大中心完成 668 例，平均每個(gè)中心開展 109 例，75% 的中心開展例數(shù)都在 50 例以上。

考慮冠脈介入手術(shù)的早期普及基本依賴外資大廠的大量醫(yī)生宣教和現(xiàn)場帶教，TAVR在國內(nèi)直接跳過這環(huán)節(jié)而由內(nèi)資企業(yè)承擔(dān)，其壓力確實(shí)是比較大的，每一家TAVR公司都在與醫(yī)生共同成長。

2、中國患者主動脈疾病譜更多元，現(xiàn)有產(chǎn)品在單一技術(shù)路線內(nèi)卷較為嚴(yán)重，大量空白市場又缺乏正向研發(fā)的產(chǎn)品。

類似于大家熟知的肺癌，不單有不同的組織學(xué)分類變化，還有極為嚴(yán)格的TNM分期。所有分期分級都是多年臨床經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，而非一蹴而就的結(jié)果。不僅如此，對于每個(gè)病人的治療和預(yù)后都有直接影響。

目前國內(nèi)部分企業(yè)或媒體將單純主動脈狹窄、主動脈狹窄兼反流、單純主動脈反流混為一談統(tǒng)稱“主動脈瓣疾病”，或認(rèn)為三葉主動脈瓣與二葉/四葉主動脈畸形“差別不大”，是存在嚴(yán)重認(rèn)識偏差的。事實(shí)上千萬級的主動脈瓣患者從年齡、癥狀、入路血管、瓣環(huán)開口、瓣葉畸形、冠脈高度、根部鈣化和血管鈣化情況等等考慮，差異大到臨床指南都完全按照不同疾病進(jìn)行推薦。

由于分類標(biāo)準(zhǔn)實(shí)在太多，這里筆者拋磚引玉，以一種不那么絕對明確的劃分方法來劃分主動脈瓣市場和現(xiàn)有玩家?？梢钥吹浆F(xiàn)有產(chǎn)品“內(nèi)卷”較為嚴(yán)重，筆者認(rèn)為再針對同類產(chǎn)品進(jìn)行研發(fā)和臨床意義有限，產(chǎn)業(yè)應(yīng)持續(xù)開發(fā)對醫(yī)生更友好而對患者更有效的創(chuàng)新產(chǎn)品。

中國介入主動脈瓣膜產(chǎn)品競爭格局

3、TAVR本身學(xué)習(xí)曲線較長，缺乏正規(guī)線下帶教及優(yōu)質(zhì)手術(shù)輔助分析結(jié)構(gòu)性心臟病方法。

基于術(shù)前CT、超聲或造影圖像，在腦海中“重建”出患者的心臟結(jié)構(gòu)，并對過弓難易度、跨瓣難易度，以及是否冠脈遮擋、是否瓣膜移位、是否瓣周漏、是否傳導(dǎo)阻滯等系列問題形成完善預(yù)案，對臨床醫(yī)生團(tuán)隊(duì)的要求極高。而目前主流術(shù)前輔助軟件動輒每年近百萬人民幣的授權(quán)使用費(fèi)讓醫(yī)生望而卻步，另一方面每例患者的30-40分鐘的分析時(shí)間，無疑對于臨床和科研任務(wù)繁重的中國醫(yī)生雪上加霜。

筆者認(rèn)為，對瓣膜手術(shù)這樣市場空間極大但起步相對較晚、難度極高、術(shù)前規(guī)劃極度重要的細(xì)分賽道，人工智能技術(shù)同樣有廣闊前景，在未來5年同樣有很大機(jī)會。

雖然本文主要介紹瓣膜置換領(lǐng)域的進(jìn)展，但提到二三尖瓣介入手術(shù)必然繞不開一個(gè)產(chǎn)品MitraClip。

隨著2020年在中國的獲批，MitraClip攜著全球超過十萬例二尖瓣返流疾病中的使用經(jīng)驗(yàn)和快速三尖瓣返流疾病中的勢頭正式登陸中國市場，并在2021年年底迎來了在中國商業(yè)化使用的破百例里程碑。

但值得注意的是，NMPA對于MitraClip的批件提到“該產(chǎn)品適用于經(jīng)皮方式降低二尖瓣原發(fā)性異?！诵行远獍攴盗鳌瘜?dǎo)致的顯著癥狀性二尖瓣返流（MR≥3+）病例。經(jīng)心臟團(tuán)隊(duì)確診，存在二尖瓣手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)的患者?！蔽覀冋J(rèn)為，NMPA對退行性二尖瓣返流和功能性二尖瓣返流的明確區(qū)分（兩者粗略各占一半），以及對“顯著癥狀的”和“MR≥3+”的強(qiáng)調(diào)，都在將二尖瓣返流這個(gè)疾病大類的進(jìn)行明確細(xì)分。這也印證了筆者之前對于“瓣膜病”診斷需要嚴(yán)謹(jǐn)細(xì)分的判斷。而對于COAPT和MITRA-FR兩大最近爭議巨大的MitraClip研究，可能更能幫助我們深刻理解疾病譜多元化的重要性。

在介入二尖瓣瓣膜置換手術(shù)TMVR和介入三尖瓣瓣膜置換手術(shù)TTVR領(lǐng)域，全世界相關(guān)研究仍然在進(jìn)行中，筆者關(guān)注過的技術(shù)路線就包括：

全球部分代表性二尖瓣修復(fù)/置換產(chǎn)品

筆者依然記得2018年TCT會議直播的40臺TMVR手術(shù)，大部分手術(shù)都出現(xiàn)植入即刻的心臟驟停而需要在手術(shù)臺上進(jìn)行心肺復(fù)蘇的情況。雖然心肺復(fù)蘇持續(xù)時(shí)間2-20分鐘不等，并且大部分可以即刻復(fù)蘇回來，但是顯然大家都發(fā)現(xiàn)TMVR絕對不是簡單的“二尖瓣位置的TAVR”。

如果TAVR是替換病變的主動脈瓣膜而改善患者預(yù)后，那二尖瓣疾病的多維度（心房、瓣環(huán)、瓣葉、腱索、乳頭肌、心室等等）病變面臨著極高的解決難度：成功的置換瓣葉而對其他部位的影響完全不確定，甚至出現(xiàn)了不少惡化的情形，這些問題讓TMVR技術(shù)在出現(xiàn)十多年后依然舉步維艱。

最后，介入三尖瓣瓣膜置換手術(shù)TTVR，在二尖瓣瓣膜置換手術(shù)TMVR的基礎(chǔ)上還增加涉及置換后對全身多個(gè)臟器的關(guān)聯(lián)，筆者認(rèn)為比TMVR的問題維度更多也更復(fù)雜，未來的解決需要全世界醫(yī)生和工程師的共同努力。

主瓣/二瓣/三瓣結(jié)構(gòu)示意圖片來源：TCTMD.com總結(jié)

美國誕生的晚期結(jié)構(gòu)性心臟病龍頭愛德華生命科學(xué)，市值已超過了700億美元，而中國資本市場目前給予瓣膜公司的市值過低。筆者認(rèn)為只是短期現(xiàn)象，主要還是部分產(chǎn)品同質(zhì)化和商業(yè)化嚴(yán)重不及預(yù)期導(dǎo)致短時(shí)間內(nèi)的戴維斯雙殺。

中國未來市場屬于在醫(yī)保、醫(yī)生和患者三者間取得最大公約數(shù)的產(chǎn)品，而這一定來自于一家真正立足中國、具有正向研發(fā)能力、具有超強(qiáng)資源整合能力和執(zhí)行力的公司，期待未來中國能誕生更多世界原創(chuàng)產(chǎn)品，造福中國乃至全世界的老齡瓣膜病患者。

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