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【分享】體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)常見(jiàn)問(wèn)題探討

日期:2022-02-15

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? ? ? ?根據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》第二十八條的規(guī)定，體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)是指申請(qǐng)人或者備案人通過(guò)臨床文獻(xiàn)資料、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床試驗(yàn)等信息對(duì)產(chǎn)品是否滿足使用要求或者預(yù)期用途進(jìn)行確認(rèn)的過(guò)程[1]。管理辦法的制定引入了IMDRF（原GHTF全球醫(yī)療器械協(xié)調(diào)工作組）對(duì)醫(yī)療器械臨床管理的新概念和思路，其中臨床文獻(xiàn)資料、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床試驗(yàn)都是獲取臨床數(shù)據(jù)的形式，從而提供臨床證據(jù)。臨床評(píng)價(jià)是數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)鑒別、數(shù)據(jù)分析的一個(gè)過(guò)程，然而由于體外診斷試劑的原材料、工藝、方法學(xué)的差異，導(dǎo)致同品種不同廠家的產(chǎn)品很難通過(guò)臨床文獻(xiàn)、經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行比對(duì)，即無(wú)法證明產(chǎn)品的等同性。因此，在我國(guó)體外診斷試劑的現(xiàn)行法規(guī)下，臨床評(píng)價(jià)是指提供臨床證據(jù)的過(guò)程或形式，目前提供臨床證據(jù)的形式只有2種途徑，即通過(guò)臨床機(jī)構(gòu)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)和申請(qǐng)人自行選擇符合要求的單位進(jìn)行的非臨床試驗(yàn)的臨床評(píng)價(jià)。本文主要針對(duì)需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的臨床評(píng)價(jià)情況進(jìn)行討論。

1.臨床評(píng)價(jià)方式

? ? ???國(guó)家藥監(jiān)局通過(guò)制定并適時(shí)調(diào)整《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑目錄》來(lái)劃分產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)途徑。值得注意的是，免臨床目錄中的產(chǎn)品并不一定可以免于臨床試驗(yàn)：①根據(jù)免臨床的目錄的規(guī)定，預(yù)期用途為患者自測(cè)或新生兒檢測(cè)相關(guān)的產(chǎn)品，不屬于免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品范圍。②在免臨床目錄，但預(yù)期用途與目錄中的預(yù)期用途相差大或?yàn)槿碌姆椒▽W(xué)，則亦不屬于免臨床試驗(yàn)范圍[2]。

? ? ?? 2018年1月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理總局組織制定并發(fā)布了《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》，此指導(dǎo)原則為申請(qǐng)人增加了一個(gè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的補(bǔ)充形式，但應(yīng)充分考慮技術(shù)審評(píng)要求、受試人群及臨床試驗(yàn)條件的差異，并在提交境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)前，與審評(píng)部門(mén)進(jìn)行充分溝通，對(duì)數(shù)據(jù)的科學(xué)性、充分性等作出判斷，以確定是否可用于此次臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的補(bǔ)充[3]。

2.臨床機(jī)構(gòu)的選擇

? ? ???為了鼓勵(lì)更多醫(yī)療機(jī)構(gòu)參與醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，釋放臨床資源，增加臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的數(shù)量，更好地滿足醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的需求，鼓勵(lì)醫(yī)療器械產(chǎn)品創(chuàng)新、促進(jìn)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展，原國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局和原國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委聯(lián)合發(fā)布了《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)條件和備案管理辦法》。根據(jù)《總局辦公廳關(guān)于做好醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案工作的通知》（食藥監(jiān)辦械管[2017]161號(hào)），自2019年1月1日起，醫(yī)療器械（包括體外診斷試劑）臨床試驗(yàn)申辦者應(yīng)當(dāng)選取已經(jīng)在備案系統(tǒng)備案的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，其中的特殊要求為對(duì)于列入需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審評(píng)項(xiàng)目的第三類(lèi)產(chǎn)品需要臨床機(jī)構(gòu)為三級(jí)甲等醫(yī)院，主要研究者應(yīng)參加過(guò)3個(gè)以上醫(yī)療器械或藥物臨床試驗(yàn)。除了對(duì)臨床機(jī)構(gòu)的資質(zhì)有明確規(guī)定外，申請(qǐng)人還應(yīng)考慮臨床機(jī)構(gòu)的能力，如擬評(píng)價(jià)的項(xiàng)目開(kāi)展情況，是否有充足的樣本來(lái)源，被考核試劑、對(duì)比試劑及配套設(shè)備，是否經(jīng)過(guò)了此項(xiàng)目的室間質(zhì)評(píng)等。

3.比對(duì)產(chǎn)品/對(duì)比方法的選擇

? ? ???無(wú)論是需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)、還是免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的臨床評(píng)價(jià)，都會(huì)面臨選擇何種比對(duì)試劑或參考方法進(jìn)行比較。體外診斷試劑在進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)一般采用被考核試劑與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)和/或已上市同類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行比較研究的方法，評(píng)價(jià)被考核試劑的臨床性能，為該產(chǎn)品安全性、有效性的確認(rèn)提供科學(xué)有效的臨床證據(jù)。

? ? ???對(duì)于非新研制產(chǎn)品，可選擇與已上市同類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行比對(duì)。“已上市同類(lèi)產(chǎn)品”指的是境內(nèi)批準(zhǔn)上市的同類(lèi)產(chǎn)品。這類(lèi)產(chǎn)品在選擇時(shí)首先應(yīng)考慮可比性，可比性是進(jìn)行臨床比對(duì)的前提，而可比性一般指方法學(xué)不低于待評(píng)價(jià)產(chǎn)品或與待評(píng)價(jià)產(chǎn)品較為接近的，溯源性相同，參考區(qū)間相近的產(chǎn)品，除此之外還應(yīng)考察比對(duì)產(chǎn)品與待評(píng)價(jià)產(chǎn)品是否具有相同的預(yù)期用途（樣本類(lèi)型、目標(biāo)人群、臨床判斷）。而對(duì)于聯(lián)檢類(lèi)產(chǎn)品，或涉及多個(gè)指標(biāo)同時(shí)檢測(cè)的產(chǎn)品，如自身抗體譜類(lèi)產(chǎn)品，如比對(duì)產(chǎn)品不足以涵蓋申請(qǐng)產(chǎn)品的項(xiàng)目時(shí)，可以考慮增加另外的比對(duì)產(chǎn)品，使得比對(duì)產(chǎn)品的總體檢測(cè)項(xiàng)目涵蓋申請(qǐng)產(chǎn)品。

? ? ???總局辦公廳關(guān)于規(guī)范醫(yī)療器械產(chǎn)品分類(lèi)有關(guān)工作的通知中指出新研制產(chǎn)品是指未在我國(guó)境內(nèi)上市的全新產(chǎn)品，與已上市產(chǎn)品相比，產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、使用部位或技術(shù)特點(diǎn)、預(yù)期目的等發(fā)生了影響產(chǎn)品分類(lèi)的實(shí)質(zhì)性變化[4]。這類(lèi)產(chǎn)品應(yīng)與臨床“金標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行比對(duì)。對(duì)于目前臨床上沒(méi)有可參照的臨床參考標(biāo)準(zhǔn)或現(xiàn)有臨床參考標(biāo)準(zhǔn)不能全面評(píng)價(jià)產(chǎn)品臨床性能的情況，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，在確認(rèn)被測(cè)物臨床檢測(cè)意義的前提下，還應(yīng)依據(jù)現(xiàn)有臨床實(shí)踐和理論基礎(chǔ)選擇適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室方法進(jìn)行檢測(cè)性能評(píng)價(jià)，與臨床公認(rèn)的、標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)室參考方法進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)。如果有境外已批準(zhǔn)上市的同類(lèi)產(chǎn)品，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇。比如國(guó)內(nèi)產(chǎn)品上市前的注冊(cè)認(rèn)證與歐盟等國(guó)家的認(rèn)證體系不同，對(duì)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)分類(lèi)及管理要求存在差異，不能單純以取得歐盟CE認(rèn)證為依據(jù)而作為比對(duì)產(chǎn)品，要仔細(xì)分析比對(duì)產(chǎn)品是否具有相同的預(yù)期用途，且該產(chǎn)品經(jīng)過(guò)了充分的性能驗(yàn)證和確認(rèn)。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)過(guò)程中可實(shí)現(xiàn)良好的質(zhì)量控制，并被臨床廣泛認(rèn)可能夠用于相關(guān)標(biāo)志物檢測(cè)，則該產(chǎn)品亦可將實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法用作對(duì)比方法。

4.樣本的選擇及要求

? ? ???體外診斷試劑的臨床試驗(yàn)或免于臨床試驗(yàn)的臨床評(píng)價(jià)都涉及臨床樣本的入選，入選應(yīng)有嚴(yán)格的入組標(biāo)準(zhǔn)，并受產(chǎn)品的預(yù)期用途、性能指標(biāo)等的影響。而申請(qǐng)人往往在樣本入選時(shí)流于形式，造成入選的樣本評(píng)價(jià)不夠充分或不相匹配。

? ? ??

4.1根據(jù)預(yù)期用途

? ? ???所有產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)資料中都應(yīng)包含對(duì)預(yù)期用途的說(shuō)明，預(yù)期用途應(yīng)描述醫(yī)療器械產(chǎn)品基于何種原理機(jī)制，在臨床應(yīng)用上達(dá)到何種預(yù)期作用[5]。體外診斷試劑的預(yù)期用途是指產(chǎn)品的一般用途或功能，包括樣本類(lèi)型、被測(cè)物和適應(yīng)癥等。適應(yīng)癥是指體外診斷試劑診斷、預(yù)防、預(yù)測(cè)、治療監(jiān)測(cè)或預(yù)后觀察的疾病或狀態(tài)，包括適用人群。而對(duì)于體外診斷試劑而言，預(yù)期用途從宏觀上可以分為如：①對(duì)用于早期診斷、療效監(jiān)測(cè)、預(yù)后判斷等用途的體外診斷試劑。如用于療效監(jiān)測(cè)的試劑，應(yīng)針對(duì)同一患者不同時(shí)期進(jìn)行取樣；用于預(yù)后判斷的試劑，應(yīng)提供隨訪期的診斷信息。②對(duì)于試劑檢測(cè)結(jié)果有明確疾病指向的產(chǎn)品，其納入的病例應(yīng)有臨床明確診斷信息，如超敏C反應(yīng)蛋白，臨床上主要針對(duì)主要用于評(píng)價(jià)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，這時(shí)納入的樣本類(lèi)型主要為具有心血管疾病的人群。再如新型冠狀病毒檢測(cè)試劑，入組人群應(yīng)為疑似人群、確診/排除病例，不應(yīng)入組無(wú)相關(guān)病例。此外入組的樣本類(lèi)型應(yīng)與說(shuō)明書(shū)聲稱(chēng)一致，而對(duì)于涵蓋不同樣本類(lèi)型的，在比對(duì)過(guò)程中還應(yīng)注意不應(yīng)超出比對(duì)試劑的樣本適用類(lèi)型。

4.2根據(jù)產(chǎn)品性能

? ? ???臨床試驗(yàn)，也是對(duì)產(chǎn)品性能的驗(yàn)證，因此納入的樣本應(yīng)盡量足夠并有效，如樣本濃度應(yīng)覆蓋整個(gè)線性范圍，并均勻分布，陽(yáng)性樣本量一般要求30%~50%。根據(jù)其流行病學(xué)特征，針對(duì)發(fā)病率較低疾病的產(chǎn)品，可酌情減少陽(yáng)性樣本量。此外，還應(yīng)考慮醫(yī)學(xué)決定水平處附近的樣本分布，如高敏/超敏肌鈣蛋白的臨床試驗(yàn)，目前臨床上已達(dá)成共識(shí)認(rèn)可高敏肌鈣蛋白在急性心肌梗死診斷的臨床應(yīng)用價(jià)值，高敏對(duì)AMI的診斷價(jià)值要優(yōu)于傳統(tǒng)cTnI，有更高的敏感度，可作為快速診斷的篩查。因此其更低的檢出限及更低的cut-off值對(duì)申請(qǐng)?jiān)摦a(chǎn)品的意義顯而易見(jiàn)。然而如果該產(chǎn)品檢測(cè)范圍很寬，臨床上存在很多高值的樣本，在分析cut-off值附近的醫(yī)學(xué)決定水平處的偏倚分析時(shí)，由于高值樣本對(duì)低臨界值偏倚計(jì)算過(guò)程的回歸標(biāo)準(zhǔn)誤差產(chǎn)生較大影響，最終造成低臨界值的偏倚過(guò)大，因此在入選樣本時(shí)應(yīng)考慮入選更多低值附近的樣本。由于臨床樣本成分的復(fù)雜性，產(chǎn)品對(duì)干擾物的表現(xiàn)是評(píng)價(jià)產(chǎn)品性能的重要內(nèi)容之一，應(yīng)在臨床比對(duì)過(guò)程中納入干擾樣本，關(guān)于干擾樣本的研究，美國(guó)EP7-A2做了具體的介紹，干擾的涵蓋范圍廣，包括內(nèi)源性、外源性、干擾物、基質(zhì)效應(yīng)、交叉反應(yīng)相似物、抗凝劑等，這類(lèi)樣本應(yīng)在性能研究中進(jìn)行還是需要在臨床試驗(yàn)、比對(duì)中予以呈現(xiàn)，如需納入臨床樣本中，需要納入何種干擾，以及納入多少，至今并沒(méi)有具體的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。

4.3樣本量

? ? ???一直以來(lái)體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的例數(shù)一直是個(gè)值得討論的問(wèn)題。2015年發(fā)布的《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》中對(duì)例數(shù)有明確規(guī)定，然而這些僅僅是針對(duì)例數(shù)要求的一個(gè)最低要求，絕不是充足條件。體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的樣本量與多種因素相關(guān)，如產(chǎn)品的預(yù)期用途、樣本分層設(shè)計(jì)、檢測(cè)的可重復(fù)性、干擾因素、亞組間的差異性以及被測(cè)物特點(diǎn)，預(yù)期達(dá)到的靈敏度、特異性等，因此樣本量的估算應(yīng)該視具體產(chǎn)品而定。在《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》中對(duì)樣本量已不做硬性規(guī)定，由企業(yè)自行計(jì)算滿足臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)要求的樣本例數(shù)，這一理念的轉(zhuǎn)變更加趨于科學(xué)化。

5.數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與分析

? ? ???基于臨床試驗(yàn)的比對(duì)結(jié)果，建議對(duì)所有產(chǎn)生的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，而不是簡(jiǎn)單的羅列，對(duì)試驗(yàn)中所有不一致結(jié)果均應(yīng)結(jié)合患者的流行病學(xué)背景、臨床癥狀等信息進(jìn)行充分的分析。具體的統(tǒng)計(jì)方法可參照2013年8月CLSI發(fā)布的EP9-A3《用患者樣本進(jìn)行方法學(xué)比對(duì)及偏移評(píng)估——批準(zhǔn)指南；第三版》文件，首先充分運(yùn)用差異圖進(jìn)行數(shù)據(jù)觀察，數(shù)據(jù)具有恒定的SD還是CV，亦或是混合的模式，根據(jù)數(shù)據(jù)特點(diǎn)再選擇更合適的回歸分析方法，包括加權(quán)的使用，戴明回歸、PassingBablok，然后針對(duì)不同差異圖進(jìn)行偏倚分析，并應(yīng)重視醫(yī)學(xué)決定水平處或參考值附近的偏倚評(píng)估。

6.小結(jié)

? ? ???臨床評(píng)價(jià)是各個(gè)國(guó)家和地區(qū)推動(dòng)醫(yī)療器械創(chuàng)新研發(fā)、加快產(chǎn)品上市進(jìn)程中關(guān)注的共同話題。2018年中國(guó)作為IMDRF輪值主席國(guó)，積極參與了臨床評(píng)價(jià)項(xiàng)目的工作，借鑒汲取國(guó)外最前沿的審評(píng)理念和監(jiān)管思路，也出臺(tái)了一系列指導(dǎo)文件，比如《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》《真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑同品種比對(duì)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》等，進(jìn)一步使醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)科學(xué)化、合理化、規(guī)范化。

參考文獻(xiàn)略

作者：劉露

單位：國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心

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