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醫(yī)械創(chuàng)新資訊
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救人“蛛”“心”！研究揭示：蜘蛛致命毒液或可治療心血管疾病，全球“頭號殺手”有了“勁敵”

日期:2021-07-26
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當(dāng)前，心血管疾病致死率極高，正在導(dǎo)致全球醫(yī)療負(fù)擔(dān)不斷加重。在國家心血管病中心發(fā)布的《中國心血管健康與疾病報(bào)告2019》中，中國心血管病患病率處于持續(xù)上升階段。根據(jù)推算，心血管病現(xiàn)患人數(shù)已達(dá)3.3億，其中腦卒中1300萬，冠心病 1100萬，肺源性心臟病500萬，心力衰竭890萬，風(fēng)濕性心臟病250萬，先天性心臟病200萬，下肢動脈疾病4530萬，高血壓2.45億。中國心血管疾病已成為重大的公共衛(wèi)生問題，防治心血管病刻不容緩。


而在心血管疾病中，心肌缺血再灌注損傷（Ischemia-reperfusion injury，IRI）是其發(fā)病和致死的主要危險(xiǎn)因素之一。IRI是一個(gè)復(fù)雜的病理過程，當(dāng)心臟冠狀動脈發(fā)生急性梗阻，在一定時(shí)間內(nèi)重新獲得再通后，缺血的心肌得以恢復(fù)正常灌注，但是其梗阻期間的組織損傷反而會呈進(jìn)行性加重，在心臟手術(shù)、心臟移植、心肌梗死和心臟驟停期間，對心臟造成損傷，甚至發(fā)生嚴(yán)重的心律失常而導(dǎo)致猝死。因此，對心肌缺血再灌注損傷的研究也成為了科學(xué)家們關(guān)注的重點(diǎn)。

盡管有數(shù)十年的研究和臨床前數(shù)據(jù)作為基礎(chǔ)，然而，目前沒有任何藥理學(xué)策略能夠改善心肌缺血再灌注損傷的臨床結(jié)果。直至最近，澳大利亞昆士蘭大學(xué)的新研究又再次帶來了新希望，其研究團(tuán)隊(duì)以?Therapeutic Inhibition of Acid Sensing Ion Channel 1a Recovers Heart Function After Ischemia-Reperfusion Injury?為題目，將最新研究發(fā)布在雜志?Circulation?上，并以預(yù)印本的形式首發(fā)于?bioRxiv?。

該項(xiàng)研究指出ACCN1基因的剪接變體ASIC1a（Acid Sensing Ion Channel 1a）是心肌缺血再灌注損傷反應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)，而用漏斗網(wǎng)蜘蛛毒液中發(fā)現(xiàn)的衍生肽分子研制出的候選藥物，可以防止心臟病發(fā)作造成的損害，并延長用于器官移植的供體心臟的壽命。

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https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.054360


在這項(xiàng)研究中，研究人員首先確認(rèn)了ASIC1a在改善心肌缺血再灌注損傷方面的關(guān)鍵作用。他們使用CRISPR編輯來靶向ACCN1位點(diǎn)，敲除小鼠體內(nèi)的ASIC1a，進(jìn)行了特異性驗(yàn)證，對小鼠心臟進(jìn)行Langendorff灌流并離體，從而評估心臟對IRI的耐受性。
為了評估對IRI的耐受性，研究人員對野生型（WT）和ASIC1a-KO兩組小鼠同時(shí)進(jìn)行了試驗(yàn)，對其心臟進(jìn)行了25分鐘的整體常溫零流量缺血操作，接著進(jìn)行45分鐘的有氧再灌注。試驗(yàn)證明，再灌注期間，兩組小鼠心臟的收縮功能隨著時(shí)間的推移逐漸恢復(fù)，而ASIC1a-KO心臟的收縮恢復(fù)明顯改善。這表明，ASIC1a在介導(dǎo)缺血誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡中起到了關(guān)鍵作用，而通過基因消融或藥物阻斷抑制ASIC1a，將會對心肌缺血再灌注損傷的心臟具有神經(jīng)保護(hù)作用。


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敲除ASIC1a基因后的小鼠心臟得到了更好的保護(hù)


由此，研究人員開始探究藥物抑制ASIC1a是否具有保護(hù)心臟的作用，并選用了從澳大利亞漏斗網(wǎng)蜘蛛毒液中分離得到的一種雙節(jié)肽Hi1a作為抑制劑，而Hi1a也是迄今為止鑒定過的最有效的ASIC1a抑制劑。
研究人員在離體小鼠心臟冷藏8小時(shí)期間，用Hi1a制劑來補(bǔ)充標(biāo)準(zhǔn)臨床心臟保存液，采用Langendorff逆行灌注法穩(wěn)定心臟10分鐘，然后將心臟轉(zhuǎn)入工作模式，以評估生理負(fù)荷下的心功能。在評估基線血流動力學(xué)參數(shù)后，通過向冠狀動脈循環(huán)中輸注2–3°C的Celsior溶液阻止心臟跳動。心臟停搏后，心臟在低溫條件下繼續(xù)保存8小時(shí)，隨后進(jìn)行再灌注和功能分析。
最終得到的數(shù)據(jù)表明，添加Hi1a制劑進(jìn)行保存的小鼠心臟主動脈流量和輸出量的恢復(fù)明顯改善，這證明，在臨床相關(guān)的長時(shí)間冷藏供心保存模型中，Hi1a對IRI具有高度的心臟保護(hù)作用，同時(shí)，還可預(yù)防體內(nèi)遭受心肌缺血再灌注損傷后的不良心室重構(gòu)，并改善心臟功能。


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利用Hi1a研制而成的ASIC1a抑制劑改善并恢復(fù)了離體小鼠心臟遭受IRI后的心臟功能


在小鼠試驗(yàn)取得了理想效果后，研究人員將重點(diǎn)放在了ASIC1a在人類心臟中的表達(dá)。為了研究藥物阻斷ASIC1a是否對人體組織有治療作用，他們使用了人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞源性心肌細(xì)胞（hiPSC-CMs），其結(jié)果顯示，ASIC1a會參與介導(dǎo)人心肌細(xì)胞的細(xì)胞死亡反應(yīng)，同時(shí)，用Hi1a進(jìn)行治療幾乎可以完全保護(hù)心臟，其ASIC1a的藥理學(xué)抑制對缺血誘導(dǎo)的細(xì)胞應(yīng)激具有顯著的保護(hù)作用。
總的來說，ASIC1a靶向療法在治療心肌缺血再灌注損傷以及心臟移植應(yīng)用中具有巨大潛力，而在心血管領(lǐng)域，毒液衍生分子已被證明是一種創(chuàng)新療法，此次的發(fā)現(xiàn)表明，ASIC1a抑制劑將有可能顯著改善心血管疾病的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)，并提升心臟缺血損傷患者的預(yù)后。



參考資料：

[1]https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.054360

[2]https://www.biorxiv.org/content/10.1101/869826v4

[3]https://www.sciencedaily.com/releases/2021/07/210719103103.htm

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