目前，全球都處于疫情爆發(fā)的緊要時(shí)期，新冠病毒疫苗的研發(fā)牽動(dòng)著全球人民的心。然而，投資數(shù)十億美元支持新冠病毒疫苗研制的比爾蓋茨卻遭到了公開抵制。什么是疫苗？目前新冠病毒疫苗的研發(fā)進(jìn)度如何？為什么比爾蓋茨投資支持疫苗會(huì)遭到抵制？這篇文章將一一告訴你。

一、什么是疫苗？

疫苗是用細(xì)菌、病毒、腫瘤細(xì)胞等制成的可使機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫的生物制劑，通過疫苗接種讓接受方獲得免疫力。疫苗通常含有類似于致病微生物的制劑，通常由微生物、毒素或其表面蛋白質(zhì)的削弱或滅活形式制成。英語中的疫苗一詞"vaccine"源自于愛德華·金納所使用的牛痘（vaccinia）。“vacca”為拉丁文，意即牛。當(dāng)人類接種牛痘后，能對天花產(chǎn)生抗體。

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愛德華·金納，免疫學(xué)之祖

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二、目前疫苗有哪些種類，分別通過什么途徑制備？

疫苗含有滅活微生物或者從中提取的純化產(chǎn)物。目前來說，疫苗主要分為滅活疫苗（Inactivated vaccine）、減毒疫苗（Attenuated vaccine）、類毒素疫苗（Toxoid vaccine）、亞基疫苗（Subunit vaccine）、結(jié)合疫苗（Conjugate vaccine）、異型疫苗（Heterotypic vaccine）、單價(jià)和多價(jià)疫苗、創(chuàng)新疫苗等。

疫苗

1、滅活疫苗

這種疫苗含有滅活的微生物，這些微生物先前是有毒性的，但是已經(jīng)通過化學(xué)物質(zhì)、熱量或輻射破壞，包括脊髓灰質(zhì)炎疫苗、甲型肝炎疫苗、狂犬病疫苗和一些流感疫苗。

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滅活疫苗

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2、減毒疫苗

這種疫苗包含減毒的活微生物。其中大多是已經(jīng)在禁用毒性的條件下培養(yǎng)的活性病毒，或者使用密切相關(guān)但毒性小的活性病毒來產(chǎn)生免疫反應(yīng)，還有一些是細(xì)菌性的減毒疫苗。

減毒疫苗包括病毒性疾病黃熱病，麻疹，腮腺炎和風(fēng)疹，以及細(xì)菌性傷寒。由Calmette和Guérin開發(fā)的活結(jié)核分枝桿菌疫苗（live Mycobacterium tuberculosis vaccine）不是由傳染性菌株制成，而是含有一種被稱為“ BCG”的病毒修飾菌株，從而引起對該疫苗的免疫反應(yīng)。含有鼠疫耶爾森菌EV毒株的減毒活疫苗用于鼠疫免疫。

減毒疫苗的保護(hù)作用通常延續(xù)多年，是健康成年人的首選。但是減毒疫苗可能不適用于免疫功能低下的人，并且在極少數(shù)情況下會(huì)突變?yōu)閺?qiáng)毒形式并引起疾病。

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??減毒疫苗

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3、類毒素疫苗

類毒素疫苗由引起疾病的滅活有毒化合物制成。類毒素疫苗包括破傷風(fēng)疫苗和白喉疫苗。毒素疫苗以其優(yōu)秀的療效而聞名。當(dāng)前使用的類毒素疫苗多是采用傳統(tǒng)技術(shù)制造。這些疫苗如白喉和破傷風(fēng)疫苗含有很多不純成分，而且將毒素變?yōu)轭惗舅氐募兹┨幚磉^程也導(dǎo)致與來自培養(yǎng)基的牛源多肽交聯(lián)，從而最后產(chǎn)生不必要的抗原。

類毒素疫苗

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4、亞基疫苗

亞基疫苗將蛋白亞基引入免疫系統(tǒng)從而使得機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答。亞基疫苗包括針對乙型肝炎病毒的亞基疫苗，該疫苗僅由病毒的表面蛋白組成（以前是從慢性感染患者的血清中提取，但現(xiàn)在是通過將病毒基因重組成為酵母而制成）或者作為食用藻類疫苗。有一種針對人乳頭瘤病毒（HPV）的病毒樣顆粒（VLP）疫苗，它由病毒主要衣殼蛋白以及流感病毒的血凝素和神經(jīng)氨酸酶亞基組成。

亞基疫苗

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5、結(jié)合疫苗

結(jié)合疫苗（以蛋白為載體的細(xì)菌多糖類）是指采用化學(xué)方法將多糖共價(jià)結(jié)合在蛋白載體上所制備成的多糖-蛋白結(jié)合疫苗，用于提高細(xì)菌疫苗多糖抗原的免疫原性，如b型流感嗜血桿菌結(jié)合疫苗、腦膜炎球菌結(jié)合疫苗和肺炎球菌結(jié)合疫苗等。

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6、異型疫苗

異型疫苗是指與病原體有交叉抗原，接種后能提供對該病原體感染免疫保護(hù)的疫苗。如牛痘病毒疫苗可預(yù)防人天花。

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7、單價(jià)和多價(jià)疫苗

單價(jià)疫苗旨在針對單一抗原或單一微生物進(jìn)行免疫。多價(jià)疫苗旨在針對同一微生物的兩個(gè)或多個(gè)菌株或針對兩個(gè)或多個(gè)微生物進(jìn)行免疫。在某些情況下，單價(jià)疫苗可能更適合于快速發(fā)展出強(qiáng)大的免疫反應(yīng)。

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8、創(chuàng)新疫苗

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樹突狀細(xì)胞疫苗將樹突狀細(xì)胞與抗原結(jié)合，以便將抗原呈現(xiàn)給人體的白血球，從而刺激免疫反應(yīng)。這些疫苗在治療腦腫瘤方面已經(jīng)顯示出一些積極的初步效果，并且還在惡性黑色素瘤中進(jìn)行了測試。

DNA疫苗又稱核酸疫苗或基因疫苗，是指將編碼某種蛋白質(zhì)抗原的重組真核表達(dá)載體直接注射到動(dòng)物體內(nèi)，使外源基因在活體內(nèi)表達(dá)，產(chǎn)生的抗原激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，從而誘導(dǎo)特異性的體液免疫和細(xì)胞免疫應(yīng)答。DNA疫苗的一個(gè)潛在優(yōu)勢是易于生產(chǎn)和儲(chǔ)存。截至2015年，DNA疫苗接種仍處于實(shí)驗(yàn)性，未獲準(zhǔn)供人類使用。

RNA疫苗是一種新型的疫苗，由核酸RNA組成，包裝在脂質(zhì)納米顆粒等載體中。

此外，目前還有正使用谷熱、口腔炎和特應(yīng)性皮炎的模型開發(fā)針對多種疾病的T細(xì)胞受體肽疫苗。這些肽已顯示出可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生并改善細(xì)胞介導(dǎo)的免疫力。

三、疫苗審批有哪些流程呢？

疫苗開發(fā)在通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段后，依據(jù)世界衛(wèi)生組織、歐洲藥品管理局與美國食品藥品監(jiān)督管理局等單位的規(guī)定，要開發(fā)兼顧安全、有免疫反應(yīng)、與保護(hù)人類功用的新型臨床疫苗，會(huì)有四個(gè)階段[1]。

第一階段

疫苗首次人體實(shí)驗(yàn)階段，此階段主要觀察疫苗在醫(yī)療院所環(huán)境中，針對少數(shù)較低風(fēng)險(xiǎn)的人體注射疫苗后，觀察疫苗在人體的安全性與反應(yīng)狀況，另外也收集人體對疫苗的免疫反應(yīng)。

第二階段

在第一階段疫苗評估順利通過后，疫苗會(huì)經(jīng)由受控制與保護(hù)的醫(yī)療環(huán)境，進(jìn)展到更廣泛的臨床評估，第二階段開始會(huì)需要更多資金投入，針對不同年齡、種族、性別等族群進(jìn)行疫苗評估，以改善疫苗的安全性及效用。

第三階段

第三階段疫苗開發(fā)主要針對數(shù)千人以上規(guī)模的實(shí)驗(yàn)，用以評估疫苗上市時(shí)間、評估疫苗在人體增加的免疫成效，以及疫苗療效（1 - Iv/Iu）*100% 夠高時(shí)，廠商或研發(fā)疫苗的單位組織就可以向規(guī)范當(dāng)局申請專利準(zhǔn)備上市。

第四階段

疫苗上市后，仍然針對使用狀況與人體反應(yīng)持續(xù)改進(jìn)疫苗。

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四、目前有哪些針對新冠病毒的疫苗正在研發(fā)？進(jìn)度如何？

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截至2020年5月15日，根據(jù)世界衛(wèi)生組織官網(wǎng)公布的數(shù)據(jù)，目前已經(jīng)有8種疫苗進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，中國、美國和英國的相關(guān)研究領(lǐng)跑全世界。另外還有110種疫苗處于待進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

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全球共有8種疫苗已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段

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1、中國

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5月15日，國家衛(wèi)健委宣布，目前全國總共已接種2575名志愿者。其中一期臨床試驗(yàn)累計(jì)接種539人，二期累計(jì)接種2036人。目前試驗(yàn)過程中沒有收到有重大不良反應(yīng)的報(bào)告。上表中第一行出現(xiàn)的，是康希諾生物公司與中國軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物工程研究所聯(lián)合研制的腺病毒載體疫苗，其原理是讓腺病毒攜帶新冠病毒的致病抗原進(jìn)入人體細(xì)胞，從而合成針對新冠病毒的抗體。這種技術(shù)相對成熟，曾被用來研發(fā)出埃博拉病毒疫苗。該項(xiàng)目由中國工程院院士、生物工程研究所所長陳薇主持團(tuán)隊(duì)研發(fā)，已于4月12日進(jìn)入二期臨床試驗(yàn)，也是全球目前首個(gè)進(jìn)入二期臨床試驗(yàn)的新冠病毒疫苗。與一期相比，腺病毒載體重組新冠病毒疫苗二期臨床試驗(yàn)放開了年齡上限，讓一部分60歲以上的高齡志愿者加入其中。陳薇院士透露，目前，腺病毒載體重組新冠病毒疫苗二期臨床實(shí)驗(yàn)的508個(gè)志愿者已經(jīng)注射完畢，現(xiàn)在正處于觀察期，如果一切順利將在今年5月揭盲。

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上表中第三、四、五行分別是中國國藥集團(tuán)旗下武漢生物制品研究所、北京生物制品研究所、北京科興中維生物技術(shù)有限公司三家研發(fā)的滅活疫苗。4月24日，由國藥集團(tuán)中國生物武漢生物制品研究所研發(fā)的新型冠狀病毒滅活疫苗，正式進(jìn)入Ⅱ期臨床研究。這是全球首個(gè)獲得臨床試驗(yàn)批件的新冠病毒滅活疫苗。

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2、美國

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美國進(jìn)展最快的是美國生物制藥公司Moderna正在研發(fā)的mRNA-1273疫苗，該疫苗在5月7日獲得FDA批準(zhǔn)，將進(jìn)入第二階段臨床實(shí)驗(yàn)，并且計(jì)劃于今年夏天進(jìn)行第三階段臨床實(shí)驗(yàn)。當(dāng)?shù)貢r(shí)間18日，美國生物技術(shù)公司Moderna宣布，目前進(jìn)行的一項(xiàng)新冠病毒疫苗的早期人體試驗(yàn)，45名參與者體內(nèi)產(chǎn)生了新冠病毒抗體。這一消息讓該公司股票飆升了30%，但第二天受到了質(zhì)疑。據(jù)報(bào)道，參與者接受25微克、100微克或250微克劑量的潛在疫苗，每劑量組15人。參與者通過上臂肌肉注射接受兩劑潛在疫苗，間隔約28天。該公司說，在第43天，也就是第二次注射后的兩周內(nèi)，25微克組的結(jié)合抗體水平與從疾病中恢復(fù)的人的血液樣本中通?？吹降乃较嗤?。100微克組的抗體比康復(fù)病人體內(nèi)的抗體“明顯高于水平”。

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美國開展新冠肺炎疫苗人體臨床實(shí)驗(yàn)

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3、英國

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英國牛津大學(xué)4月23日發(fā)布新聞公報(bào)說，該校新冠疫苗研發(fā)項(xiàng)目正式進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。這也是英國目前進(jìn)展最快的新冠疫苗研發(fā)項(xiàng)目。據(jù)牛津大學(xué)介紹，大約1110名健康的志愿者將參與這項(xiàng)臨床試驗(yàn)，他們的年齡在18至55歲之間。試驗(yàn)中，約一半人將接種該校研發(fā)的候選疫苗ChAdOx1 nCoV-19，作為對照，另一半人將接種一種已被廣泛使用的腦膜炎疫苗。這一候選疫苗是基于腺病毒載體疫苗以及新冠病毒刺突蛋白研發(fā)而成，試驗(yàn)?zāi)康闹饕菣z驗(yàn)疫苗能否保護(hù)健康人免受病毒感染，且具有足夠的安全性。

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五、為什么比爾蓋茨投資疫苗會(huì)遭到抵制？

今年2月6日，比爾及梅琳達(dá)·蓋茨基金會(huì)就宣布出資一億美元用于抗擊新冠病毒疫情，后續(xù)又投資數(shù)十億美元用于研發(fā)新冠病毒疫苗，并表示“盡管我們最終最多只能選擇七種候選疫苗中的兩種疫苗，但我們會(huì)為所有研發(fā)和生產(chǎn)七種疫苗的工廠提供資金，這樣我們就不會(huì)浪費(fèi)時(shí)間以確定‘到底哪種疫苗有效’，然后再建工廠?！北葼柹w茨可能是此次疫情中全美最積極參與抗疫行動(dòng)的公眾人物，但比爾蓋茨此舉卻遭到了公開抵制。

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說到反蓋茨運(yùn)動(dòng)，就不得不提它的前身或者同類——反疫苗運(yùn)動(dòng)。一直以來，人們就接種麻疹腮腺炎德國麻疹混合疫苗（MMR三聯(lián)疫苗）會(huì)不會(huì)導(dǎo)致兒童自閉癥等疾病產(chǎn)生了爭論。此學(xué)說首次提出，是在1998年2月出刊的《柳葉刀》發(fā)表由安德魯·韋克菲爾德為首的研究。這份研究表示12名兒童在注射麻疹腮腺炎德國麻疹混合疫苗后出現(xiàn)自閉癥光譜中的一些癥狀，自閉癥可能和麻疹腮腺炎德國麻疹混合疫苗有關(guān)。但此研究有人批評可信性成疑，因?yàn)檎撐闹袥]有關(guān)于此觀點(diǎn)的有力支撐，并且后來被爆出安德魯·韋克菲爾德進(jìn)行此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的資金來自反疫苗人士。

1998年由吉爾伯格[2]領(lǐng)導(dǎo)的研究，分析瑞典由1975至1984年的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)加入麻疹腮腺炎德國麻疹混合疫苗于防疫計(jì)劃之前和之后，自閉癥的發(fā)病率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的明顯分別。馬德森等[3]于2002年發(fā)表的研究，分析丹麥由1991年至1998年的數(shù)據(jù)，也發(fā)現(xiàn)有接種麻疹腮腺炎德國麻疹混合疫苗與沒有接種麻疹腮腺炎德國麻疹混合疫苗之兒童的自閉癥病發(fā)率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的明顯分別。《柳葉刀》以進(jìn)一步關(guān)注道德和曲解為由，于2010年收回了這份文件。不久，英國總醫(yī)療委員會(huì)永久吊銷了韋克菲爾德的醫(yī)療執(zhí)照。但是，關(guān)于“疫苗導(dǎo)致自閉癥”這一謠言的爭論卻并未停止。相當(dāng)多人認(rèn)為，雖然安德魯?shù)恼撐臒o法證明疫苗有害，但是其他科學(xué)家也同樣無法證明疫苗絕對無害，所以絕對不能打疫苗。

反疫苗活動(dòng)

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這一謠言和一些“反疫苗”組織的活動(dòng)使得美國早在2000年就宣布“已經(jīng)消滅”的麻疹重新在美國流行。2014年，美國疾病預(yù)防控制中心報(bào)告了644例麻疹病例，達(dá)到了2000年以來的最高值。2018年，華盛頓州的州長甚至因?yàn)槁檎罡腥救藬?shù)太多，宣布因突發(fā)公共衛(wèi)生事件，進(jìn)入緊急狀態(tài)。盡管如此，美國只有6個(gè)州因?yàn)槁檎钜咔楸l(fā)恢復(fù)了強(qiáng)制接種麻疹疫苗的法案。2019年，美國再次遭遇麻疹大爆發(fā)。

麻疹病毒是人類已知的最具傳染性的病毒之一。假如一位麻疹患者在房間內(nèi)咳嗽，數(shù)小時(shí)后，沒有接種疫苗的人就有95%的可能從屋內(nèi)的空氣中感染病毒。麻疹病毒的R0大約是15，而SARS病毒的R0是2.2，新冠病毒的R0是3.4，對比之下可見麻疹的傳染性有多強(qiáng)，并且死亡率達(dá)到了5%-10%（無醫(yī)生治療情況下）。1963年以前，麻疹每年會(huì)造成全世界260萬人死亡，歷史累計(jì)死亡人數(shù)不計(jì)其數(shù)。1964年，人類發(fā)明了首支麻疹疫苗，這讓人類第一次找到了對抗麻疹的辦法，大大提高了兒童存活率。在可獲得疫苗接種的情況下對接種疫苗的猶豫或拒絕，這會(huì)使得人們在預(yù)防疾病方面已取得的成果出現(xiàn)倒退，這種現(xiàn)象被稱為“疫苗猶豫”。世界衛(wèi)生組織將“疫苗猶豫”列為2019年十大全球衛(wèi)生威脅之一。

兒童接種疫苗

結(jié)語

疫苗是預(yù)防傳染病最有效的手段之一，目前八款新冠病毒疫苗進(jìn)入臨床試驗(yàn)，意味著我們離獲得疫苗保護(hù)又近了一步。希望大家能理性看待接種疫苗，期待疫苗能夠早日研制成功并批量生產(chǎn)，幫助大家渡過難關(guān)。

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