FDA的The Circulatory System Devices Panel (CSDP, 以下簡(jiǎn)稱Panel)在8月22日，23日分別對(duì)RDN領(lǐng)域中的兩個(gè)代表性產(chǎn)品——ReCor Medical的Paradise uRDN系統(tǒng)和美敦力的Symplicity Spyral系統(tǒng)召開(kāi)了評(píng)審聽(tīng)證會(huì)。雖然在評(píng)審會(huì)上，Panel投票結(jié)果即推薦(Recommendation) 沒(méi)有法律效力，該兩產(chǎn)品是否正式獲批上市，仍需FDA在審批產(chǎn)品時(shí)參考評(píng)審會(huì)Panel的推薦意見(jiàn)做出最后具有法律效力的決定。但需要指出的是，F(xiàn)DA的決定在大多數(shù)情況下與Panel推薦的投票結(jié)果一致。

王捷教授全程觀看和聽(tīng)取了這兩次會(huì)議。

據(jù)王捷教授介紹， 從早9點(diǎn)至晚6點(diǎn)的聽(tīng)證會(huì)采取了與庭審相類似的程序：公正、嚴(yán)格、透明。FDA評(píng)審聽(tīng)證會(huì)參與的共有四方：廠家（Sponsor）, FDA官員和專業(yè)人員、公眾、Panel成員包括有投票權(quán)者和無(wú)投票權(quán)者。Panel成員包括心血管介入醫(yī)生、高血壓醫(yī)生、腎臟科醫(yī)生、統(tǒng)計(jì)學(xué)家、公眾代表和業(yè)界代表；Panel設(shè)一位主席，其在某一問(wèn)題的投票時(shí)若出現(xiàn)平票的情況時(shí)可加投一票以打破平局。

會(huì)議對(duì)兩個(gè)產(chǎn)品的討論程序完全一致：首先由廠家宣講數(shù)據(jù)再回答提問(wèn)；再由FDA基于廠家遞交的數(shù)據(jù)自行分析后得出的結(jié)果，宣講同一套數(shù)據(jù)和回答問(wèn)題， 對(duì)某些數(shù)據(jù)的分析結(jié)果可能與廠家不一致。廠家的時(shí)間與FDA所獲得的時(shí)間完全一致。接下來(lái)是公眾發(fā)言；Panel成員對(duì)廠家提問(wèn)；FDA列出若干個(gè)與最后投票表決的三個(gè)問(wèn)題直接相關(guān)的問(wèn)題，向Panel成員逐一詢問(wèn)其明確意見(jiàn)，以導(dǎo)向其對(duì)最后三投票問(wèn)題的態(tài)度。

例如，F(xiàn)DA分別詢問(wèn)了ReCor和美敦力9個(gè)問(wèn)題和10個(gè)問(wèn)題，對(duì)于這些個(gè)問(wèn)題的回答直接決定了Panel成員對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性、風(fēng)險(xiǎn)/收益三大問(wèn)題的意見(jiàn)。最后投票，投票后每一投票成員必須說(shuō)明其Yes或No的原因。在這一“庭審”上，Panel的角色相當(dāng)于 “陪審團(tuán)”， 而FDA的Office of Cardiovascular Devices的Director， Dr. Zuckerman的角色相當(dāng)于“法官”，但有不等同于“法官”之處， 他充當(dāng)?shù)慕巧钱?dāng)在討論中出現(xiàn)的某些與法規(guī)有關(guān)的爭(zhēng)論時(shí)，做出解釋和決定。廠家和FDA的發(fā)言相當(dāng)于“陪審團(tuán)“即Panel對(duì)雙方的交叉取證。

投票結(jié)果顯示（見(jiàn)下表），ReCor的Paradise uRDN系統(tǒng)在安全性、有效性和收益風(fēng)險(xiǎn)比三方面均以明顯優(yōu)勢(shì)獲得了Panel的認(rèn)可。Panel對(duì)Symplicity Spyral系統(tǒng)的安全性和有效性表示認(rèn)可，但對(duì)其收益風(fēng)險(xiǎn)比的認(rèn)可度不高。

這使得美敦力在整體上輸給了ReCor。這一結(jié)果對(duì)RDN行業(yè)產(chǎn)生了不小的沖擊，引發(fā)了一系列連鎖反應(yīng)，給RDN行業(yè)的進(jìn)一步發(fā)展投下了擔(dān)心和陰影。

眾所皆知， 美敦力和ReCor的RDN產(chǎn)品采取了完全不同的技術(shù)路線：Symplicity Spyral系統(tǒng)應(yīng)用射頻能量進(jìn)行腎動(dòng)脈消融，而Paradise uRDN系統(tǒng)則采用超聲波能量消融腎動(dòng)脈。

投票結(jié)果的差異究竟是由于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)導(dǎo)致，還是由于技術(shù)路線的優(yōu)劣導(dǎo)致，對(duì)于這一問(wèn)題的解答影響著行業(yè)研發(fā)投入方向。

FDA專家評(píng)審會(huì)投票結(jié)果統(tǒng)計(jì)（注：Panel主席Dr.Lang在對(duì)Symplicity Spyral系統(tǒng)在獲益風(fēng)險(xiǎn)比出現(xiàn)平局時(shí)，加投了反對(duì)票，使得結(jié)果變成：6票贊成，7票反對(duì)，1票棄權(quán)）

美敦力自2010年起便開(kāi)始布局RDN治療高血壓。RDN治療高血壓的原理是通過(guò)阻斷交感神經(jīng)通路，調(diào)整交感神經(jīng)活性，以控制升高的血壓。

美敦力預(yù)計(jì)，1%的市場(chǎng)滲透率具有10億美元的商機(jī)。他們預(yù)測(cè)到2026年該技術(shù)在全球的市場(chǎng)收入至少為5億美元，到2030年至少為20-30億美元。

然而，美敦力在研發(fā)RDN治療高血壓產(chǎn)品的過(guò)程中經(jīng)歷了許多波折。2014年，美敦力第一代RDN產(chǎn)品的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)SYMPLICITY-HTN-III 失敗，結(jié)果顯示RDN和假手術(shù)對(duì)照組間的血壓降壓幅度沒(méi)有差異。這一結(jié)果給RDN行業(yè)的信心造成了重創(chuàng)。2017年，美敦力推出了重新設(shè)計(jì)的產(chǎn)品和全新的臨床試驗(yàn)方法，并不斷釋放出積極的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，為RDN治療高血壓行業(yè)帶來(lái)了新的動(dòng)力。

重新回歸的美敦力為什么沒(méi)有像ReCorRDN產(chǎn)品一樣贏得專家更為積極的認(rèn)可？

關(guān)鍵原因之一是RDN治療高血壓的臨床試驗(yàn)具有極高的執(zhí)行難度。很少有其他心血管疾病治療器械像RDN一樣，在產(chǎn)品上市之前進(jìn)行了如此長(zhǎng)時(shí)間和如此大規(guī)模的臨床研究，卻遲遲仍未在美國(guó)獲批準(zhǔn)上市。

王捷教授表示：“RDN研究的執(zhí)行難度在于兩個(gè)干擾混雜因素的相互影響：抗高血壓藥物對(duì)RDN降壓作用的干擾和血壓的測(cè)量。在長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月臨床試驗(yàn)隨訪期間要求患者在血壓入組時(shí)＞150mmHg的情況下，不調(diào)整用藥，這與患者利益相悖且不合倫理。調(diào)整藥物，則會(huì)無(wú)法觀察RDN對(duì)血壓的凈效應(yīng)。

在應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)上，ReCor事先規(guī)定了術(shù)后2個(gè)月的血壓為主要臨床終點(diǎn)，因?yàn)樵?個(gè)月內(nèi)控制患者不變換抗高血壓藥物是可行的。

而美敦力則把這一時(shí)限拉長(zhǎng)到6個(gè)月，結(jié)果表明，在其On-Med試驗(yàn)中大量的患者變換了藥物，不但發(fā)生了眾多的方案違背，也使得其On-Med試驗(yàn)6個(gè)月結(jié)果未達(dá)預(yù)計(jì)的臨床終點(diǎn)。

RND試驗(yàn)中對(duì)血壓的測(cè)量也具有極大的挑戰(zhàn)：我們看到ReCor極巧妙的預(yù)先設(shè)計(jì)以動(dòng)態(tài)血壓中的日間收縮壓為主要臨床終點(diǎn)來(lái)應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)，使得執(zhí)行難度大大降低；而美敦力以24小時(shí)動(dòng)態(tài)收縮壓為主要臨床終點(diǎn)。可以看到，在6個(gè)月時(shí)，不但有藥物的劇烈干擾，同時(shí)由于執(zhí)行難度大，有大量的24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓數(shù)據(jù)采集的缺失，從而被Panel成員反復(fù)質(zhì)詢?nèi)绾芜M(jìn)行缺失數(shù)據(jù)的補(bǔ)缺?！?/span>

2022年，美敦力報(bào)道，在其關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)SPYRAL HTN-ON MED Expansion試驗(yàn)中，6個(gè)月隨訪結(jié)果顯示，RDN組24小時(shí)動(dòng)態(tài)收縮壓下降6.5mmHg，對(duì)照組下降4.5mmHg（組間治療差異:-1.9mmHg，p=0.119），未達(dá)預(yù)先設(shè)定的終點(diǎn)。他們將原因歸結(jié)于新冠疫情使得對(duì)患者不能很好地執(zhí)行試驗(yàn)方案和假手術(shù)對(duì)照組患者服用了過(guò)多降壓藥。

王捷教授認(rèn)為：“這正是低估了六個(gè)月期間保持藥物的依從性和讓患者不調(diào)整藥物困難的結(jié)果。導(dǎo)致專家在聽(tīng)證會(huì)上對(duì)美敦力不斷提出質(zhì)疑?！?/span>

ReCor的臨床試驗(yàn)規(guī)模雖然較小，但目標(biāo)清晰， 在其所進(jìn)行的三個(gè)臨床試驗(yàn)中，包括2個(gè)Off-Med試驗(yàn)Radiance II和Radiance-HTN SOLO， 一個(gè)On-Med試驗(yàn)Radiance TRIO，都以兩個(gè)月時(shí)的日間動(dòng)態(tài)收縮壓為主要療效終點(diǎn)。這三項(xiàng)試驗(yàn)按照ReCor的解讀，都達(dá)到了預(yù)設(shè)的臨床終點(diǎn)（見(jiàn)下圖，源于ReCor）。三項(xiàng)一致的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，Paradise uRDN系統(tǒng)可以安全、有效地降低患者的血壓。這是ReCor產(chǎn)品獲得專家認(rèn)可的關(guān)鍵因素。

王捷教授認(rèn)為：“相比于美敦力以六個(gè)月24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓變化為終點(diǎn)，以兩個(gè)月時(shí)的日間動(dòng)態(tài)收縮壓作為主要療效終點(diǎn)，能更好地控制藥物干擾。日間動(dòng)態(tài)血壓的獲取也相對(duì)容易。盡管ReCor三個(gè)臨床試驗(yàn)中接受Paradise uRDN系統(tǒng)治療的病人不超過(guò)300人，但Recor的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)能清晰地告訴Panel成員，其結(jié)果完全達(dá)到了預(yù)計(jì)的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)。

設(shè)想，如果美敦力事先把3個(gè)月時(shí)的24小時(shí)動(dòng)態(tài)收縮壓甚至診室收縮壓作為其On-Med試驗(yàn)的主要臨床終點(diǎn)，而不將6個(gè)月時(shí)的24小時(shí)動(dòng)態(tài)收縮壓結(jié)果作為主要臨床終點(diǎn)，再耐心一些，不急于在獲得40對(duì)患者的數(shù)據(jù)時(shí)就做中期分析，有很大的幾率結(jié)果可能就完全不一樣?！?/span>

王捷教授進(jìn)一步解釋道：“我認(rèn)為美敦力的挫折，是臨床試驗(yàn)方案的缺陷，而不是其RDN射頻消融系統(tǒng)的失敗。這一判定從ReCor和美敦力試驗(yàn)中高血壓患者對(duì)RDN治療的應(yīng)答率非常相似得出 (RADIANCE II 64%， SOLO 66%， TRIO 61%；Spyral Off-Med 65%；On-Med 61%。以血壓下降幅度＞5mmHg為標(biāo)準(zhǔn))，特別是可以比較兩者間Off-Med的試驗(yàn)結(jié)果，因?yàn)檫@是沒(méi)有藥物干擾下，RDN對(duì)血壓的凈效應(yīng)。另一個(gè)觀點(diǎn)和判斷是，無(wú)論ReCor還是美敦力的On-Med試驗(yàn)都沒(méi)有達(dá)到預(yù)設(shè)的臨床終點(diǎn)(依FDA對(duì)ReCor TRIO兩個(gè)月的結(jié)果分析，沒(méi)有達(dá)到預(yù)計(jì)終點(diǎn)，見(jiàn)下圖，源于FDA)， 這一結(jié)果也彰顯了RDN治療高血壓的On-Med臨床試驗(yàn)的艱巨性。所以Panel的多位成員在討論中反復(fù)建議在試驗(yàn)中應(yīng)用復(fù)合血壓和藥物負(fù)荷的臨床終點(diǎn)?！?/span>?

Panel的最終投票表決結(jié)果并不代表FDA對(duì)被審評(píng)的兩個(gè)RDN器械的審批決定，海外分析師認(rèn)為美敦力的RDN的Spyral系統(tǒng)仍然有獲批上市的機(jī)會(huì)。例如，在Panel成員投票后的陳述中，包括主席Dr.Lange都表示，如果美敦力修飾其所要求的適應(yīng)癥， 他們會(huì)改變其決定。

由于Panel成員對(duì)ReCor和美敦力RDN產(chǎn)品認(rèn)可的差異， 國(guó)內(nèi)的有關(guān)人士幾乎一邊倒地認(rèn)為這是超聲消融技術(shù)路線優(yōu)于射頻消融技術(shù)路線，ReCor產(chǎn)品能夠?qū)崿F(xiàn)更好的臨床效果。從FDA評(píng)審會(huì)上所公布的數(shù)據(jù)能否得出這一結(jié)論？

在FDA專家聽(tīng)證會(huì)上公布了Simplicity Spyral系統(tǒng)和Paradise uRDN系統(tǒng)大量的有效性數(shù)據(jù)，為我們提供了比較兩個(gè)系統(tǒng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可能。

在兩家企業(yè)都不加藥的臨床試驗(yàn)中， 美敦力的 SPYRAL-HTN OFF MED試驗(yàn)結(jié)果顯示，RDN組24小時(shí)平均動(dòng)態(tài)收縮壓在術(shù)后三個(gè)月時(shí)降低了4.7 mmHg，假手術(shù)對(duì)照組降低了0.6 mmHg，組間差異為-4.1 mmHg；診室收縮壓的變化值分別為：RDN組降低了9.2 mmHg，對(duì)照組診室降低了2.5mmHg，組間差異為-6.7 mmHg。

ReCor的RADIANCE SOLO試驗(yàn)結(jié)果顯示，2個(gè)月時(shí)RDN組與假手術(shù)組的日間動(dòng)態(tài)收縮壓分別降低了-8.5 mmHg和-2.2 mmHg;組間差異為-6.3 mmHg。2個(gè)月時(shí)24小時(shí)動(dòng)態(tài)收縮壓:-7.0 mmHg vs -3.1 mmHg;組間差異為-4.1 mmHg。

對(duì)比兩家企業(yè)24小時(shí)動(dòng)態(tài)收縮壓來(lái)看，ReCor的組間差異為-4.1 mmHg；美敦力也為-4.1 mmHg。

根據(jù)專家評(píng)審會(huì)上公布的數(shù)據(jù)，Recor在術(shù)后六個(gè)月時(shí)日間動(dòng)態(tài)收縮壓手術(shù)組和假手術(shù)對(duì)照組組間差異只有-3 mmHg，統(tǒng)計(jì)學(xué)意義可疑。但藥物負(fù)荷在組間的變化，則有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（p, 0.001）。見(jiàn)下圖。

因此，從兩者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)判斷，不能得出超聲技術(shù)優(yōu)于射頻技術(shù)。除了降壓的效果，ReCor產(chǎn)品并沒(méi)有進(jìn)一步提高患者的降壓應(yīng)答率（見(jiàn)上），兩家企業(yè)的產(chǎn)品在這一指標(biāo)上也處于同一水平，無(wú)論是ReCor還是美敦力，臨床試驗(yàn)應(yīng)答率都略高于60%。

射頻消融已廣泛應(yīng)用于臨床。超聲消融在臨床上的應(yīng)用不如射頻消融廣泛。超聲消融技術(shù)所面臨的挑戰(zhàn)在于，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和工藝的復(fù)雜性，包括球囊、超聲換能器和冷卻系統(tǒng)。超聲球囊導(dǎo)管中要合理的設(shè)置壓電晶體，為避免造成血管解剖結(jié)構(gòu)損傷，需要在球囊中循環(huán)冷卻水。這進(jìn)一步增加了工藝和制作難度。

在兩天漫長(zhǎng)的評(píng)審會(huì)上，Panel成員認(rèn)為RDN領(lǐng)域還有哪些問(wèn)題需要進(jìn)一步解決？

首先是上市后持續(xù)研究的必要性。在ReCor的評(píng)審會(huì)中，Panel成員一致明確表示，如果RDN設(shè)備獲得批準(zhǔn)，上市后研究將會(huì)提供進(jìn)一步完整RDN療法和相關(guān)技術(shù)所需的臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以彌補(bǔ)這一療法仍然存在的許多問(wèn)題，特別是療效和獲益的持續(xù)時(shí)間。Panel成員特別關(guān)注在少數(shù)族裔如非裔群體應(yīng)用RDN治療高血壓的安全性和有效性。

王捷教授也指出，上市后的研究和持續(xù)隨訪非常重要，我們需要建立來(lái)自于中國(guó)的完整和長(zhǎng)期證據(jù)鏈。

國(guó)內(nèi)企業(yè)應(yīng)該借鑒ReCor和美敦力經(jīng)驗(yàn)，重視臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)和可操作性。特別是在兩場(chǎng)專家會(huì)中，大多數(shù)專家都提到了藥物指數(shù)，復(fù)合了血壓和藥物兩個(gè)指標(biāo)的聯(lián)合臨床終點(diǎn)設(shè)計(jì)。在這一方面，中國(guó)學(xué)者已經(jīng)走在了世界的前列，應(yīng)用復(fù)合了血壓和藥物負(fù)荷指數(shù)的雙臨床終點(diǎn)，開(kāi)展了RDN治療高血壓的RCT試驗(yàn)，以驗(yàn)證本土RDN產(chǎn)品的安全性和有效性。

隨著國(guó)內(nèi)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的不斷發(fā)展和走向世界，我們所學(xué)習(xí)的不應(yīng)當(dāng)僅僅只是技術(shù)，也可以參考公正、嚴(yán)格和透明的審評(píng)流程。

Panel的意見(jiàn)能夠幫助研發(fā)RDN產(chǎn)品的企業(yè)更好地改進(jìn)產(chǎn)品，設(shè)計(jì)合理可行的臨床試驗(yàn)和解決所遇到的問(wèn)題，對(duì)如何驗(yàn)證RDN的安全性和有效性形成新的共識(shí)。希望通過(guò)這一次全程“觀摩”國(guó)外同行對(duì)一個(gè)心血管領(lǐng)域前沿產(chǎn)品的“評(píng)頭評(píng)足”的詳盡過(guò)程，對(duì)國(guó)內(nèi)的醫(yī)療器械研發(fā)有所啟發(fā)和促進(jìn)。