來源：本文刊登于《中國醫(yī)療器械信息》雜志2022年第28卷第19期

內(nèi)容提要：美國FDA醫(yī)療器械審查標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化是國內(nèi)醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則的重要編制方式。文章以《類風(fēng)濕因子檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》為例介紹美國FDA醫(yī)療器械審查標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化工作和轉(zhuǎn)化成果情況，建議我國開展美國FDA醫(yī)療器械審查標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化基于國內(nèi)產(chǎn)品和監(jiān)管實(shí)際情況，建立轉(zhuǎn)化工作的指導(dǎo)和規(guī)范性文件，完善轉(zhuǎn)化成果的修訂和完善機(jī)制。

? ? ? 醫(yī)療器械技術(shù)審查指導(dǎo)原則的編制工作由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心組織開展，目前已建立了包括約500 項(xiàng)指導(dǎo)原則的文本庫，以供開放下載和使用[1]。文本庫內(nèi)容包含有源醫(yī)療器械、無源醫(yī)療器械、體外診斷試劑類醫(yī)療器械技術(shù)審查指導(dǎo)原則和通用指導(dǎo)原則。其中有相當(dāng)比例的指導(dǎo)原則編制工作是以美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）醫(yī)療器械審查標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化的方式進(jìn)行的，如《家用體外診斷醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》、《抗核抗體檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》、《類風(fēng)濕因子檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》等。文章以《類風(fēng)濕因子檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》的編制工作為例，介紹我國開展美國FDA 醫(yī)療器械審查標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化工作的基本情況，并對轉(zhuǎn)化成果的應(yīng)用及后續(xù)轉(zhuǎn)化工作的開展提出建議。

1.概述

我國醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊相關(guān)法規(guī)體系構(gòu)架的構(gòu)成由上至下依次為行政法規(guī)、部門規(guī)章、規(guī)范性文件、技術(shù)指導(dǎo)原則和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)等。按照《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》[2]（國家市場監(jiān)督管理總局令第48 號）的要求，體外診斷試劑注冊、備案應(yīng)當(dāng)遵守相關(guān)法律、法規(guī)、規(guī)章、強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，遵循體外診斷試劑安全和性能基本原則，參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，證明注冊、備案的體外診斷試劑安全、有效、質(zhì)量可控，保證信息真實(shí)、準(zhǔn)確、完整和可追溯，這為指導(dǎo)原則的應(yīng)用確定了法規(guī)依據(jù)。

對各國醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)的政策法規(guī)對比研究是我國醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)研究的重要工作內(nèi)容之一。截至2015 年，美國FDA發(fā)布的醫(yī)療器械審查標(biāo)準(zhǔn)已有700 多項(xiàng)，包括產(chǎn)品類和通用類的審查標(biāo)準(zhǔn)，覆蓋面極其廣泛[3,4]。選擇其中重要的和我國醫(yī)療器械技術(shù)指導(dǎo)原則體系構(gòu)建急需的審查標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行合理轉(zhuǎn)化，可以迅速為我國醫(yī)療器械監(jiān)管工作補(bǔ)充技術(shù)性參考文件，為醫(yī)療器械技術(shù)審評提供審查依據(jù)，同時(shí)指導(dǎo)相應(yīng)產(chǎn)品注冊申請人的產(chǎn)品研發(fā)及注冊申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫工作。2019年度第二類醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則編寫計(jì)劃中，共有30 個(gè)指導(dǎo)原則編制項(xiàng)目立項(xiàng)，其中6 項(xiàng)為美國FDA審查標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化項(xiàng)目，占比達(dá)到20%。在監(jiān)管對象層面，醫(yī)療器械研發(fā)團(tuán)隊(duì)及生產(chǎn)企業(yè)充分研究醫(yī)療器械相關(guān)國際政策法規(guī)及技術(shù)規(guī)范是全球化發(fā)展對其提出的必然要求。

2.《類風(fēng)濕因子檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》轉(zhuǎn)化實(shí)例分析?

2.1 背景及目的

伴隨著環(huán)境的惡化和人口老齡化的趨勢越來越嚴(yán)重，老年性疾病的發(fā)病率也逐年升高，類風(fēng)濕性疾病的患者也越來越多。類風(fēng)濕因子最初在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎血清中發(fā)現(xiàn)，后發(fā)現(xiàn)其在其他自身免疫性疾病及感染、淋巴細(xì)胞增生性疾病中能檢測到[5,6]。類風(fēng)濕因子的檢測結(jié)果為臨床醫(yī)生的診斷和治療提供著重要數(shù)據(jù)支持，同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕因子也是很多其他臨床檢測項(xiàng)目的內(nèi)源性干擾物[7-10]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，國內(nèi)外關(guān)于類風(fēng)濕因子檢測情況的文獻(xiàn)報(bào)道屢見不鮮，但目前我國尚且沒有類風(fēng)濕因子檢測相關(guān)的技術(shù)文件對商品化的類風(fēng)濕因子檢測試劑產(chǎn)品進(jìn)行規(guī)范和指導(dǎo)，國內(nèi)各審評機(jī)構(gòu)對該類產(chǎn)品的注冊技術(shù)審評工作缺少統(tǒng)一尺度，這不利于行業(yè)內(nèi)該類產(chǎn)品的整體質(zhì)量控制，也不利于醫(yī)療機(jī)構(gòu)檢查檢驗(yàn)結(jié)果互認(rèn)工作的推進(jìn)。為解決上述問題，課題組立項(xiàng)編制類風(fēng)濕因子檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則，采用美國FDA 體外診斷器械審查標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化的工作方式。

2.2 方法和過程

《類風(fēng)濕因子測定試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》轉(zhuǎn)化工作自2019 年2 月啟動到2020 年12 月發(fā)布實(shí)施，歷時(shí)兩年，工作內(nèi)容及階段性成果見表1。轉(zhuǎn)化的主要研究依據(jù)包括美國FDA 醫(yī)療器械審查標(biāo)準(zhǔn)《Review Criteria for Assessment of Rheumatoid Factor (RF) in vitro Diagnostic Devices Using Enzyme-Linked Immunoassay (EIA), Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA), Particle Agglutination Tests, and Laser and Rate Nephelometry》（中文名稱《使用酶聯(lián)免疫測定（EIA）、酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）、顆粒凝集試驗(yàn)以及激光和速率比濁法評估類風(fēng)濕因子（RF）體外診斷器械的審查標(biāo)準(zhǔn)》，以下簡稱“美國FDA審查標(biāo)準(zhǔn)”）、我國醫(yī)療器械注冊法規(guī)、規(guī)范性文件和國內(nèi)已上市類風(fēng)濕因子檢測試劑產(chǎn)品情況等，主要研究方法有文獻(xiàn)檢索、生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場調(diào)研、問卷調(diào)研、數(shù)據(jù)研究、專題研討會、研討會、公開征求意見等。

2.3 解決的主要問題

2.3.1 確定指導(dǎo)原則的適用范圍

類風(fēng)濕因子檢測試劑產(chǎn)品的美國FDA 審查標(biāo)準(zhǔn)適用于不同方法學(xué)類風(fēng)濕因子檢測試劑產(chǎn)品，如免疫比濁法、酶聯(lián)免疫法、顆粒凝集法等。課題組將指導(dǎo)原則適用范圍最終確定為類風(fēng)濕因子檢測試劑（免疫透射比濁法）。確定依據(jù)主要為數(shù)據(jù)檢索、問卷調(diào)研結(jié)果和臨床檢驗(yàn)及應(yīng)用情況調(diào)研。

國家藥品監(jiān)督管理局?jǐn)?shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)顯示，截止2019 年9月，已上市類風(fēng)濕因子檢測試劑產(chǎn)品的方法學(xué)有免疫透射比濁法、免疫散射比濁法、酶聯(lián)免疫吸附法、化學(xué)發(fā)光法、顆粒凝集法和膠體金免疫層析法。面向以上產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)的問卷調(diào)研結(jié)果顯示，各方法學(xué)產(chǎn)品所占比例分別為83.11%、5.19%、1.30%、2.60%、3.40%、3.40%，免疫透射比濁法類風(fēng)濕因子檢測試劑產(chǎn)品的占比遠(yuǎn)超過其他方法學(xué)（見圖1）。

類風(fēng)濕因子臨床檢驗(yàn)及臨床應(yīng)用情況調(diào)研結(jié)果顯示，當(dāng)前臨床實(shí)驗(yàn)室檢測類風(fēng)濕因子最常用方法為（乳膠增強(qiáng)）免疫比濁法，包括免疫透射比濁法和免疫散射比濁法。

2.3.2 產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標(biāo)及檢驗(yàn)方法

目前國內(nèi)尚且沒有針對類風(fēng)濕因子檢測試劑產(chǎn)品專門的國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)場調(diào)研及問卷調(diào)研結(jié)果顯示，已上市類風(fēng)濕因子檢測試劑產(chǎn)品的性能指標(biāo)確定大多依據(jù)YY/T 1255-2015《免疫比濁法檢測試劑（盒）（透射法）》。行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY/T 1549-2017《生化分析儀用校準(zhǔn)物》、YY/T 1662-2019《生化分析儀用質(zhì)控物》、YY/T 1652-2019《體外診斷試劑用質(zhì)控物通用技術(shù)要求》自發(fā)布實(shí)施以來，各省在產(chǎn)品注冊過程中開始建議企業(yè)執(zhí)行該推薦性行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)企業(yè)也逐步開始按照行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求進(jìn)行性能研究和指標(biāo)確定。因此，指導(dǎo)原則中提示了制造商可以參考執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)YY/T 1255-2015、YY/T 1549-2017、YY/T 1662-2019、YY/T 1652-2019等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的要求制定產(chǎn)品技術(shù)要求。

2.3.3 產(chǎn)品說明書中重點(diǎn)提示的內(nèi)容

課題組根據(jù)調(diào)研及臨床專題研討會獲得的類風(fēng)濕因子檢測試劑產(chǎn)品研發(fā)和臨床使用過程中的關(guān)注內(nèi)容，明確了說明書中類風(fēng)濕因子檢測試劑的適用范圍、干擾、參考區(qū)間等重點(diǎn)關(guān)注內(nèi)容。

2.4 轉(zhuǎn)化成果與美國FDA審查標(biāo)準(zhǔn)對比分析

經(jīng)過歷時(shí)兩年的美國FDA審查標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化，最終形成轉(zhuǎn)化成果即《類風(fēng)濕因子檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》。該指導(dǎo)原則于2020 年12 月由國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站公開發(fā)布實(shí)施[11]。指導(dǎo)原則內(nèi)容主要包括適用范圍、注冊申報(bào)資料要求、審查關(guān)注點(diǎn)等三部分，如圖2 所示。

類風(fēng)濕因子檢測試劑產(chǎn)品美國FDA 審查標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容有目的和定義、臨床適應(yīng)癥、器械說明、性能研究和標(biāo)簽考慮的內(nèi)容等。根據(jù)國內(nèi)已經(jīng)完成的二類體外診斷試劑注冊技術(shù)指導(dǎo)原則的內(nèi)容框架要求，將美國FDA 審查標(biāo)準(zhǔn)對照國內(nèi)指導(dǎo)原則框架進(jìn)行內(nèi)容劃分，可知：①目的和定義劃歸至適用范圍。②臨床適應(yīng)癥和器械說明屬于綜述資料的內(nèi)容。③標(biāo)簽考慮的內(nèi)容劃歸為產(chǎn)品說明書的載明內(nèi)容。④美國FDA 審查標(biāo)準(zhǔn)中的性能研究內(nèi)容主要分為臨床研究資料和非臨床研究資料，其中，臨床研究資料包括參考區(qū)間確定資料和臨床試驗(yàn)資料，分別對應(yīng)指導(dǎo)原則的參考區(qū)間確定資料和臨床評價(jià)資料的臨床試驗(yàn)部分；非臨床研究資料中的臨界點(diǎn)確定、試劑表征、分析特異性、性能特性的內(nèi)容屬于指導(dǎo)原則的分析性能評估資料，非臨床研究資料中的樣本采集和處理?xiàng)l件劃歸在指導(dǎo)原則穩(wěn)定性研究資料中的樣本穩(wěn)定研究，非臨床研究資料中的比對試驗(yàn)內(nèi)容屬于指導(dǎo)原則中的臨床評價(jià)資料里免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的臨床評價(jià)資料內(nèi)容。類風(fēng)濕因子檢測試劑產(chǎn)品美國FDA 審查標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容有目的和定義、臨床適應(yīng)癥、器械說明、性能研究和標(biāo)簽考慮的內(nèi)容等。根據(jù)國內(nèi)已經(jīng)完成的二類體外診斷試劑注冊技術(shù)指導(dǎo)原則的內(nèi)容框架要求，將美國FDA 審查標(biāo)準(zhǔn)對照國內(nèi)指導(dǎo)原則框架進(jìn)行內(nèi)容劃分，可知：①目的和定義劃歸至適用范圍。②臨床適應(yīng)癥和器械說明屬于綜述資料的內(nèi)容。③標(biāo)簽考慮的內(nèi)容劃歸為產(chǎn)品說明書的載明內(nèi)容。④美國FDA 審查標(biāo)準(zhǔn)中的性能研究內(nèi)容主要分為臨床研究資料和非臨床研究資料，其中，臨床研究資料包括參考區(qū)間確定資料和臨床試驗(yàn)資料，分別對應(yīng)指導(dǎo)原則的參考區(qū)間確定資料和臨床評價(jià)資料的臨床試驗(yàn)部分；非臨床研究資料中的臨界點(diǎn)確定、試劑表征、分析特異性、性能特性的內(nèi)容屬于指導(dǎo)原則的分析性能評估資料，非臨床研究資料中的樣本采集和處理?xiàng)l件劃歸在指導(dǎo)原則穩(wěn)定性研究資料中的樣本穩(wěn)定研究，非臨床研究資料中的比對試驗(yàn)內(nèi)容屬于指導(dǎo)原則中的臨床評價(jià)資料里免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的臨床評價(jià)資料內(nèi)容。

除以上內(nèi)容外，美國FDA 審查標(biāo)準(zhǔn)中受地點(diǎn)影響的精密度研究、計(jì)算機(jī)控制醫(yī)療器械內(nèi)容在指導(dǎo)原則中未轉(zhuǎn)化。指導(dǎo)原則中試劑穩(wěn)定性研究資料、產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料、產(chǎn)品技術(shù)要求、產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告為美國FDA 審查標(biāo)準(zhǔn)中沒有的內(nèi)容，是根據(jù)我國二類體外診斷試劑產(chǎn)品注冊要求進(jìn)行的指導(dǎo)原則內(nèi)容完善。審查關(guān)注點(diǎn)作為指導(dǎo)原則的一個(gè)重要組成部分，能夠提示審評人員重點(diǎn)審評注冊申報(bào)資料關(guān)鍵內(nèi)容的作用。

3.我國開展美國FDA醫(yī)療器械審查標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化工作及成果應(yīng)用的相關(guān)建議

3.1 形成具有中國特色的注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

全球范圍內(nèi)新科技對醫(yī)療器械產(chǎn)品的快速植入及全球化監(jiān)管的競爭壓力，要求必須建立與國際接軌的監(jiān)管框架。美國FDA 醫(yī)療器械審查標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化工作恰是我國政策法規(guī)研究與國際接軌的重要方式[12]。但審查標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化工作，其形式不等同于翻譯工作，其內(nèi)容不是完全意義的等同轉(zhuǎn)化。該工作需要深入研究國內(nèi)外政策法規(guī)，并充分結(jié)合我國行業(yè)發(fā)展和監(jiān)管現(xiàn)狀，明確轉(zhuǎn)化成果的作用和意義，以美國FDA 審查標(biāo)準(zhǔn)為重要參考資料來制定符合我國監(jiān)管實(shí)際的技術(shù)審查指導(dǎo)原則。

3.2 轉(zhuǎn)化工作需要系統(tǒng)的指導(dǎo)和規(guī)范

基于本文所述轉(zhuǎn)化實(shí)例，美國FDA 審查標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化工作目前仍然面臨著客觀存在的問題。首先，轉(zhuǎn)化工作周期問題。該項(xiàng)目從立項(xiàng)到終稿上報(bào)大約11月時(shí)間，對指導(dǎo)原則中部分內(nèi)容的企業(yè)現(xiàn)場調(diào)研尚不充分，已有解決方法是依靠問卷調(diào)研進(jìn)行數(shù)據(jù)補(bǔ)充支持。其次，人員配備問題。轉(zhuǎn)化工作的承擔(dān)單位主要是醫(yī)療器械審評機(jī)構(gòu)，生產(chǎn)企業(yè)或臨床機(jī)構(gòu)等合作單位尚不能作為項(xiàng)目正式成員，建議適當(dāng)納入有代表性的生產(chǎn)企業(yè)等能夠?yàn)檗D(zhuǎn)化工作做出突出貢獻(xiàn)的單位為項(xiàng)目正式成員，以激勵各方人員的工作熱情。再次，研究方式方法問題。轉(zhuǎn)化工作的研究方法目前主要有文獻(xiàn)調(diào)研、企業(yè)調(diào)研、咨詢研討等方式，缺少對轉(zhuǎn)化成果的驗(yàn)證過程。驗(yàn)證過程可包括產(chǎn)品驗(yàn)證和審評驗(yàn)證兩部分，以提高轉(zhuǎn)化成果的應(yīng)用價(jià)值。因此，建議建立一套規(guī)范性文件以指導(dǎo)和規(guī)范醫(yī)療器械審查標(biāo)準(zhǔn)的轉(zhuǎn)化工作，進(jìn)一步提升轉(zhuǎn)化工作的質(zhì)量和效率。

3.3 轉(zhuǎn)化成果的適時(shí)修訂和完善

伴隨著醫(yī)療器械行業(yè)的發(fā)展，我國醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)和配套的規(guī)章制度不斷更新。為適應(yīng)法規(guī)的更新和產(chǎn)品的技術(shù)更新，建議醫(yī)療器械注冊技術(shù)指導(dǎo)原則體系建立修訂和完善機(jī)制。如本文所述轉(zhuǎn)化實(shí)例中，美國FDA 審查標(biāo)準(zhǔn)中關(guān)于不同地點(diǎn)的精密度研究并未列入指導(dǎo)原則內(nèi)容，但2022 年開始實(shí)施的《體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求及說明》規(guī)定了精密度研究要包括不同地點(diǎn)檢測時(shí)的產(chǎn)品精密度，該項(xiàng)內(nèi)容適宜在后期補(bǔ)充到轉(zhuǎn)化成果當(dāng)中。因此，建議對發(fā)布超過一定年限的指導(dǎo)原則進(jìn)行應(yīng)用情況收集和問題反饋，建立轉(zhuǎn)化成果后續(xù)跟蹤工作機(jī)制，能夠更好地保障轉(zhuǎn)化成果的科學(xué)性和適用性。

4.小結(jié)

美國FDA 監(jiān)管政策法規(guī)研究是我國監(jiān)管科學(xué)研究的重要內(nèi)容。醫(yī)療器械注冊審查指導(dǎo)原則體系的建立有利于統(tǒng)一國內(nèi)醫(yī)療器械產(chǎn)品審評尺度，指導(dǎo)和規(guī)范注冊申請人的注冊申報(bào)工作，是保障上市產(chǎn)品安全有效的重要手段。美國FDA醫(yī)療器械審查標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化是指導(dǎo)原則制定的重要方式之一。文章以《類風(fēng)濕因子檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》轉(zhuǎn)化工作為實(shí)例，詳細(xì)介紹了美國FDA 審查標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化工作的開展情況，并通過轉(zhuǎn)化工作現(xiàn)狀和成果應(yīng)用情況的分析討論，提出了完善美國FDA 審查標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化工作及成果應(yīng)用的相關(guān)建議，以期為該項(xiàng)工作的后續(xù)開展提供參考。

參考文獻(xiàn)：略