? ? ? ?根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局2021年度醫(yī)療器械注冊技術(shù)指導(dǎo)原則制修訂計劃的有關(guān)要求，我中心組織修訂了《持續(xù)葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)注冊審查指導(dǎo)原則2022年修訂版》，經(jīng)文獻(xiàn)調(diào)研、企業(yè)調(diào)研、專題研討、專家研討形成了征求意見稿（附件1），即日起在網(wǎng)上公開征求意見。
如有意見或建議，請?zhí)顚懛答佉庖姳恚ǜ郊?），并于2022年10月14日前將該表發(fā)至我中心審評一部聯(lián)系人電子郵箱。
聯(lián)系人：張宇晶
電話：010-86452613
電子郵箱：zhangyj@cmde.org.cn
附件：
? ? ? ?1.持續(xù)葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)注冊審查指導(dǎo)原則2022年修訂版（征求意見稿）
? ? ? ?2.反饋意見表
國家藥品監(jiān)督管理局
醫(yī)療器械技術(shù)審評中心
2022年9月28日
附件
持續(xù)葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)注冊審查指導(dǎo)原則2022年修訂版（征求意見稿）
本指導(dǎo)原則是對持續(xù)葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)（Continuous Glucose Monitoring System，CGMS）的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中的內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)具體的產(chǎn)品特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化。
本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。?
本指導(dǎo)原則適用于微創(chuàng)式CGMS，附加血糖/血酮/其他檢測模塊的產(chǎn)品還應(yīng)滿足血糖儀等其他檢測模塊注冊審查指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)容。
連接智能移動終端、胰島素自動給藥裝置、手動控制的治療儀器的集成式持續(xù)葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)（Integrated?glucose monitoring system， iCGMS），應(yīng)考慮增加連接對象注冊審查指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)容。
本指導(dǎo)原則不包括無創(chuàng)式及植入式CGMS。
產(chǎn)品命名需符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》的要求?？刹捎?/span>持續(xù)葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)進(jìn)行命名。實時、回顧式、微創(chuàng)、無創(chuàng)等字樣無需寫入產(chǎn)品名稱。
依據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》，申報產(chǎn)品分類編碼為07-04-03。按第三類醫(yī)療器械管理。
CGMS包括一次性使用葡萄糖傳感器、發(fā)射器、附件等，應(yīng)當(dāng)作為一個注冊單元進(jìn)行注冊。
以傳感器為系統(tǒng)的核心部件作為產(chǎn)品注冊單元的劃分依據(jù)。如傳感器材料不同應(yīng)劃分為不同注冊單元。
傳感器反應(yīng)原理或作用機(jī)理不同時，應(yīng)劃分為不同注冊單元。
回顧式與實時式CGMS，應(yīng)劃分為不同的注冊單元。實時式CGMS包含回顧式持續(xù)葡萄糖監(jiān)測模式的系統(tǒng)可以作為同一注冊單元。
系統(tǒng)的性能指標(biāo)有較大差異的，應(yīng)劃分為不同的注冊單元。
如傳感器設(shè)計不同，佩戴天數(shù)差異較大的，原則上應(yīng)劃分為不同的注冊單元；傳感器設(shè)計完全相同，通過軟件設(shè)置實現(xiàn)不同佩戴天數(shù)的，可劃分為同一注冊單元。
專業(yè)醫(yī)護(hù)人員與患者使用的應(yīng)用程序，核心算法相同，顯示界面，統(tǒng)計數(shù)據(jù)呈現(xiàn)方式不同可劃分為同一注冊單元。專業(yè)醫(yī)護(hù)人員覆蓋患者版，可以同一單元。否則建議劃分不同單元。
具有血糖修正算法的應(yīng)用程序，輸入校準(zhǔn)數(shù)據(jù)并傳輸至CGMS的應(yīng)用程序，應(yīng)與CGMS作為同一單元注冊。
用于CGMS二次顯示實時患者數(shù)據(jù)的移動應(yīng)用程序，與CGMS應(yīng)劃分為不同注冊單元。
數(shù)據(jù)傳輸頭（藍(lán)牙適配器）不單獨注冊，與CGMS作為一個注冊單元進(jìn)行注冊。
描述產(chǎn)品工作原理，包括系統(tǒng)工作原理（數(shù)據(jù)傳輸方式）以及其核心部分傳感器的工作原理。提供框圖及化學(xué)生物反應(yīng)方程式詳細(xì)說明。
如CGMS應(yīng)用電化學(xué)反應(yīng)原理，通過固定在傳感器上的生物酶，如葡萄糖氧化酶，經(jīng)植入到皮下組織中，測量組織液中的葡萄糖濃度。葡萄糖氧化酶測量的電信號，通過CGMS的發(fā)射器或接收器，以及算法處理，將電信號轉(zhuǎn)化為葡萄糖濃度，顯示到顯示器或者軟件里，形成葡萄糖監(jiān)測圖譜。
在監(jiān)測圖譜的基礎(chǔ)上，可以分析患者每天的最高葡萄糖值、最低葡萄糖值及葡萄糖值波動的規(guī)律。實時顯示葡萄糖數(shù)值時，還可以對患者提供高低葡萄糖報警，及葡萄糖趨勢變化方向和速率等信息。
提供完成最終預(yù)期用途的整體系統(tǒng)的完整描述。包括各部件之間相互連接的圖形化描述。
描述各部件間連接、組合、使用操作流程。描述傳感器所插入的解剖部位。
描述CGMS所提供信息，例如：血糖值的報告頻率、趨勢信息、提示信息、評估報告。
描述系統(tǒng)內(nèi)部每個功能組件。提供每個功能組件（含附件）的實物圖、拆解圖、結(jié)構(gòu)圖、三視圖以及便于理解的必要注釋。
-傳感器描述傳感電極、基座、膠布等結(jié)構(gòu)。
-附件（如有）可能包括傳感器輔助插入裝置、充電器、傳感器電極檢測器、膠帶等。發(fā)射器可能與傳感器集成于一體；接收器可能與顯示器、胰島素泵集成于一體，也可能是移動設(shè)備（如手機(jī)）。移動設(shè)備通常不是產(chǎn)品的組成部分。
-軟件包括記錄采集傳輸數(shù)據(jù)的軟件，用于轉(zhuǎn)換電流信號為血糖信號的軟件等。
1.3.1采用電化學(xué)原理的傳感器重點描述基體電極、葡萄糖限制膜層、助粘劑層（如有）、保護(hù)層（如有）、葡萄糖氧化酶層（或葡萄糖脫氫酶）等化學(xué)堆層的制造流程（如酶固化和涂膜處理工藝），明確各膜層溶液成分、規(guī)格、配比及制造商，并標(biāo)注制造過程中使用的助劑，如化學(xué)交聯(lián)劑戊二醛、起始劑等。
提供化學(xué)堆層示意圖，圖上標(biāo)明各堆層成分。
提供傳感器電極剖面放大圖，描述基體電極結(jié)構(gòu)（如，工作電極、參比電極、對電極）、各電極材料（鉑、碳、Ag/ AgCl）、工藝流程（如絲網(wǎng)印刷工藝）等。
采用光學(xué)原理的傳感器，結(jié)合圖示詳細(xì)描述熒光標(biāo)記方法、葡聚糖和葡萄糖結(jié)合蛋白、光纖傳感器的制造流程，明確各成分、規(guī)格、含量、制造商信息。
血糖檢測模塊描述光源器件、分光組件、光電轉(zhuǎn)化處理電路、微控制單元、無線通信模塊。
1.3.2如產(chǎn)品中含有生物安全風(fēng)險類成分，應(yīng)重點描述。如在制造過程中所使用的生物源成分（如酶），人類血液制劑（如人血清白蛋白）及動物源組織（如牛血清白蛋白）等的來源、制造商、監(jiān)管類型（生物制品、藥品）并提供與監(jiān)管類型相適應(yīng)的證書、明確符合的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
1.3.3反應(yīng)原理及獲取信號的方式等的描述。
參考附件1詳細(xì)描述采用的傳感技術(shù)，氧化反應(yīng)的公式和電流值的算法等。
除描述主反應(yīng)產(chǎn)生電流的化學(xué)方程式，同時需列明其他可能存在的副化學(xué)反應(yīng)，并分析各副化學(xué)反應(yīng)對產(chǎn)品電流信號和葡萄糖濃度對應(yīng)關(guān)系的影響。
光學(xué)原理的傳感器應(yīng)明確發(fā)射光強(qiáng)度、生物傳感器與葡萄糖反應(yīng)產(chǎn)生熒光信號的原理等。
描述器械組件功能，包括信號采集、存儲、傳輸、轉(zhuǎn)換、顯示、配套軟件功能及運行平臺，如：一次性使用葡萄糖傳感器是一次性使用組件，其核心作用是將組織液中的葡萄糖信號檢測出來，并轉(zhuǎn)化為電流信號。電流信號的強(qiáng)弱與葡萄糖濃度成正比。
如，發(fā)射器為葡萄糖傳感器供電，將傳感器檢測出來的電信號采集后轉(zhuǎn)換為數(shù)字信號并經(jīng)過過濾減少噪聲和貯存，并通過有線和/或無線的方式發(fā)送至接收器。包括無線模塊、校準(zhǔn)算法、傳感器電極完整性診斷等部分。
接收器通常帶有信號處理軟件組件，通過特殊的運算法則將收集到的電信號轉(zhuǎn)化為葡萄糖數(shù)值，并以圖表或圖譜的形式顯示給患者或?qū)I(yè)醫(yī)護(hù)人員。對于有些產(chǎn)品，信號接收和處理可能集成在發(fā)射器或移動設(shè)備所含應(yīng)用軟件上。
電子顯示部分，描述產(chǎn)品提供數(shù)據(jù)方式（回顧式/實時式），得出數(shù)據(jù)的原理。
應(yīng)當(dāng)說明軟件組成、運行環(huán)境及功能。
通信路徑功能組件的描述應(yīng)包括功能組件之間的信息傳遞，包括允許進(jìn)行信息傳遞的硬件和軟件的描述。描述內(nèi)容應(yīng)包括：
1.5.1通信路徑。申請人應(yīng)描述各功能組件與系統(tǒng)內(nèi)部其他功能組件進(jìn)行通信的各種方式。申請人應(yīng)確定功能組件之間的通信流（即單向或雙向）并確定所傳遞的信息。
1.5.2通信硬件。申請人應(yīng)描述各功能組件之間的信息傳遞方式并描述傳遞此信息所需使用的硬件。
1.5.3如果系統(tǒng)包括或預(yù)期包括射頻無線技術(shù)（例如：IEEE 802.11、藍(lán)牙、Zigbee），則描述應(yīng)包括特定射頻無線技術(shù)和特性、用途和功能（例如：遠(yuǎn)程監(jiān)測或控制、軟件更新）、待傳輸數(shù)據(jù)（包括以無線方式傳輸?shù)娜魏螆缶?、所需的服?wù)品質(zhì)（QoS）、無線安全協(xié)議及與其他射頻無線技術(shù)或電磁干擾（EMI）共存的相關(guān)限制或約束。
1.5.4描述遠(yuǎn)程監(jiān)測功能的安全保證措施。
描述與人體接觸的部件名稱、材料的化學(xué)名稱、規(guī)格、組織接觸類型及接觸時間、材料來源（如葡萄糖氧化酶來源于黑曲霉）、高分子材料注明CAS號、金屬材料注明牌號、材料符合的標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)合圖示進(jìn)行材料說明，圖中標(biāo)識出與人體接觸部件及材料。
1.7詳細(xì)描述產(chǎn)品采用的核心技術(shù)。
對于存在多種型號規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)明確各型號規(guī)格的區(qū)別。應(yīng)當(dāng)采用對比表或帶有說明性文字的圖片、圖表，描述各種型號規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成（或配置）、功能、產(chǎn)品特征和運行模式、技術(shù)參數(shù)等內(nèi)容。
應(yīng)當(dāng)說明有關(guān)產(chǎn)品包裝的信息（如托盤、護(hù)蓋材料、型號、關(guān)鍵指標(biāo)（材料密度、抗拉強(qiáng)度、厚度））以及與該產(chǎn)品一起銷售的配件包裝情況。結(jié)合帶有文字說明的圖示明確包裝內(nèi)容物。
對于CGMS的傳感器部分，應(yīng)當(dāng)說明與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝的信息，并提供產(chǎn)品包裝的正反外觀圖示。
明確說明產(chǎn)品的預(yù)期用途，應(yīng)包含以下內(nèi)容：
4.1.1應(yīng)當(dāng)明確檢測的樣本類型和臨床意義。
如：用于檢測組織間液中葡萄糖濃度，監(jiān)測連續(xù)變化趨勢并跟蹤其持續(xù)波動趨勢，輔助監(jiān)測高血糖和低血糖的發(fā)生，不能作為治療藥物調(diào)整的依據(jù)。
4.1.2應(yīng)當(dāng)明確目標(biāo)用戶及其操作該產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)具備的技能、知識、培訓(xùn)。
4.1.3應(yīng)當(dāng)明確適用目標(biāo)人群，如成人、兒童、青少年、孕婦，患者選擇標(biāo)準(zhǔn)的信息，并在臨床評價資料中提供依據(jù)。
4.1.4明確預(yù)期的使用環(huán)境(醫(yī)療機(jī)構(gòu)、家用環(huán)境)。如用于家用環(huán)境需提供可用于家用環(huán)境的臨床證明。
4.1.5應(yīng)當(dāng)明確說明產(chǎn)品提供數(shù)據(jù)方式（回顧式/實時提供數(shù)據(jù)）、適用人群、高低血糖提醒功能等。
4.1.6應(yīng)當(dāng)明確說明該器械單獨用于管理糖尿病，還是可與數(shù)字連接器械結(jié)合使用管理糖尿病。
該產(chǎn)品可用于糖尿病成年患者（≥18歲）的組織間液葡萄糖水平的連續(xù)或定期監(jiān)測。產(chǎn)品可提供并存儲實時葡萄糖值，供用戶跟蹤葡萄糖濃度變化的趨勢，如葡萄糖水平低于或高于預(yù)設(shè)值，產(chǎn)品可發(fā)出提醒。葡萄糖傳感器僅供單個用戶使用，不需要用戶進(jìn)行校準(zhǔn)，使用時間最長14天。產(chǎn)品測量結(jié)果不作為決定和調(diào)整糖尿病患者治療方案的依據(jù)。
該系統(tǒng)預(yù)期在醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用/家庭環(huán)境使用?？蓡为毣?和與經(jīng)臨床驗證的血糖儀、藍(lán)牙適配器結(jié)合使用。
該產(chǎn)品適用于實時連續(xù)監(jiān)測18周歲及以上糖尿病患者組織間液葡萄糖水平，可替代指尖采血血糖檢測，用于糖尿病患者的糖尿病治療決策。
如果工廠校準(zhǔn)的CGMS同時也接受手動校準(zhǔn)，需提供最小校準(zhǔn)頻率下的系統(tǒng)準(zhǔn)確性和警示性能數(shù)據(jù)，并比較工廠校準(zhǔn)及接受手動校準(zhǔn)不同工作模式下的相關(guān)性能。
臨床方案中的校準(zhǔn)要求應(yīng)與產(chǎn)品標(biāo)簽中的聲稱一致。校準(zhǔn)頻率應(yīng)不超過產(chǎn)品標(biāo)簽中規(guī)定的頻率。
臨床證據(jù)應(yīng)覆蓋聲稱的所有適用人群（如兒童,青少年,18歲及以上I型糖尿病患者）、不同植入位置（如上臂、腹部、臀部等）、 并應(yīng)區(qū)分不同葡萄糖濃度范圍（如3.9mmol/L以下，3.9-10.0mmol/L,?10.0mmol/L以上）進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。兒童與青少年人群應(yīng)避免采血次數(shù)過多，應(yīng)注意最小抽血量。樣本量應(yīng)足以分別顯示每個部位、不同患者人群、不同葡萄糖濃度范圍的數(shù)據(jù)有效性。臨床主要評價指標(biāo)20/20%一致率要求>80%; MARD%值要求<15%。報警成功率，定義為測量值低于報警閾值時的前后15分鐘內(nèi)。低濃度血糖3.9 mmol/L以下測量點數(shù)量占臨床試驗總測量點數(shù)比例不低于10%。
應(yīng)由預(yù)期用戶（如，醫(yī)護(hù)人員、患者）植入傳感器。
應(yīng)提供傳感器啟動時間（指傳感器從被植入開始，直至可傳出有效血糖數(shù)據(jù)的時間）的研究資料。提供臨床第1天前幾小時的準(zhǔn)確度數(shù)據(jù)。
如果聲稱可替代指尖采血血糖檢測，用于糖尿病患者的糖尿病治療決策，應(yīng)提供額外的臨床證據(jù)，準(zhǔn)確性滿足附件1的要求。
根據(jù)產(chǎn)品特性，說明產(chǎn)品不適用的情況，如由于產(chǎn)品的傳感器需要用膠布固定在皮膚上，所以過敏性皮膚患者或易患皮膚潰瘍的人慎用等，在進(jìn)行核磁共振成像之前，必須移除該產(chǎn)品。
5.參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的情況
應(yīng)當(dāng)闡述參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的情況，應(yīng)當(dāng)闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。
同時列表比較說明產(chǎn)品與參考產(chǎn)品在工作原理（如有創(chuàng)、化學(xué)反應(yīng)）、結(jié)構(gòu)組成、制造材料（包括動物源性材料、藥物成分、生物活性物質(zhì)、符合的標(biāo)準(zhǔn)等信息）、性能指標(biāo)、作用方式（如植入、介入）、適用范圍、傳感器存儲條件（溫度、濕度）、運行溫度和滅菌有效期等方面的異同。
傳感器性能指標(biāo)比對資料應(yīng)至少包括葡萄糖監(jiān)測范圍、線性、響應(yīng)時間、重復(fù)性、穩(wěn)定性、藥物干擾、溫度響應(yīng)、氧化反應(yīng)、防水性能、傳感器佩戴時間（小時）、校正次數(shù)、報警功能、檢測頻率（分鐘）、數(shù)據(jù)傳輸方式（藍(lán)牙/近距離無線通信）等。
在對比材料中應(yīng)注意突出注冊產(chǎn)品與對比產(chǎn)品的不同，及不同點的原理基礎(chǔ)和性能等，在前面資料應(yīng)有相應(yīng)描述。
對于已獲得批準(zhǔn)的部件或配合使用的附件（如傳感器、電子部分或助針器），應(yīng)當(dāng)提供注冊證號和注冊證信息。預(yù)期與其他醫(yī)療器械或通用產(chǎn)品組合使用的，應(yīng)當(dāng)提供說明。應(yīng)當(dāng)說明系統(tǒng)各組合醫(yī)療器械間存在的物理、電氣等連接方式（如與胰島素泵組合使用，說明其使用方式及數(shù)據(jù)傳輸運用的安全性）。除了持續(xù)葡萄糖監(jiān)測功能外，如還有其他血糖或血酮檢測功能，需要說明其特征、結(jié)構(gòu)和原理。
依據(jù)《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的規(guī)定編制產(chǎn)品技術(shù)要求。
符合的標(biāo)準(zhǔn)清單見附件2，產(chǎn)品技術(shù)要求示例見附件3。
同一注冊單元內(nèi)所檢驗的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性。對同一注冊單元內(nèi)代表產(chǎn)品的選取應(yīng)考慮產(chǎn)品預(yù)期用途、性能指標(biāo)、安全指標(biāo)、結(jié)構(gòu)組成等，具體原則如下：
（1）性能指標(biāo)、安全指標(biāo)和結(jié)構(gòu)組成一致，預(yù)期用途不同的產(chǎn)品，應(yīng)選取預(yù)期用途最多的型號規(guī)格作為代表產(chǎn)品。
（2）同一注冊單元產(chǎn)品如包含多個產(chǎn)品配置，一個檢測單元應(yīng)僅包含一個產(chǎn)品配置。
（3）同一注冊單元產(chǎn)品如包含多個軟件組件或多個版本的軟件組件，則每個軟件組件或每個版本軟件組件構(gòu)成的產(chǎn)品均應(yīng)作為一個檢測單元，除非檢測系統(tǒng)具有典型性。檢測報告應(yīng)包含軟件發(fā)布版本及軟件完整版本的照片或信息。
（4）對于不同型號規(guī)格產(chǎn)品之間電磁兼容性能可以覆蓋的情形，需由醫(yī)療器械檢驗機(jī)構(gòu)在檢測報告中提供相關(guān)說明。
（5）對于典型檢品的選擇，申請人應(yīng)當(dāng)提供相關(guān)資料予以證明。
（6）該產(chǎn)品進(jìn)行電磁兼容檢測時，根據(jù)GB4824歸為B類設(shè)備，運行模式應(yīng)盡量與臨床典型應(yīng)用一致。根據(jù)不同產(chǎn)品的功能差異，常見的運行模式示例如下：
正常運行模式：接收器和發(fā)射器無線連接后，發(fā)射器與葡萄糖傳感器連接，傳感器通過測試模擬的人體葡萄糖濃度或使用模擬傳感器（電阻），按照正常工作的通信模式，接收器接收發(fā)射器發(fā)射的葡萄糖濃度數(shù)據(jù)，在接收器上實時顯示。
充電模式（內(nèi)部電池供電除外）：通過適配器給設(shè)備充電。
待機(jī)模式：在正常運行模式以外，設(shè)備處于待機(jī)狀態(tài)下。
數(shù)據(jù)下載模式：葡萄糖接收器通過數(shù)據(jù)線連接電腦，打開用戶分析軟件，讀取和下載接收器中的數(shù)據(jù)。
應(yīng)當(dāng)提供與產(chǎn)品性能及產(chǎn)品技術(shù)要求相適應(yīng)的研究資料，應(yīng)明確制定依據(jù)，所采用的標(biāo)準(zhǔn)、采用的原因及理論基礎(chǔ)，以及標(biāo)準(zhǔn)不適用項目的合理解釋。試驗方法明確檢測樣本數(shù)量確定依據(jù)、檢測設(shè)備、方法學(xué)。參考附件4明確性能指標(biāo)的定義及計算公式。
聯(lián)合使用：如申報產(chǎn)品預(yù)期與其他醫(yī)療器械、非醫(yī)療器械產(chǎn)品聯(lián)合使用實現(xiàn)同一預(yù)期用途，如，配套使用的能夠用于該產(chǎn)品校準(zhǔn)的血糖儀，胰島素泵、藍(lán)牙適配器等，應(yīng)當(dāng)提供證明聯(lián)合使用安全有效的研究資料，包括互聯(lián)基本信息（連接類型、接口、協(xié)議、最低性能）、聯(lián)合使用風(fēng)險及控制措施、聯(lián)合使用上的限制，兼容性研究等。
依據(jù) GB/T16886.1標(biāo)準(zhǔn)要求開展生物學(xué)評價。按照具體產(chǎn)品的接觸類型進(jìn)行相應(yīng)的評價，并應(yīng)關(guān)注由于多次使用的累計效應(yīng)。例如，傳感器電極與組織持久接觸，穿刺針與組織瞬時接觸。膠布、發(fā)送器和電極連接座外殼、傳感器基座與皮膚持久接觸。?????
評價報告中應(yīng)提供生物相容性測試報告摘要，包括部件名稱、產(chǎn)品型號、試驗項目、試驗方法、參考標(biāo)準(zhǔn)、浸提介質(zhì)、浸提比、浸提溫度和時間、試驗結(jié)果、報告號及提交位置。
按照GB/T 16886.9、GB/T 16886.16、GB/T 16886.17、GB/T 16886.18對可濾瀝物、可溶出物、潛在降解產(chǎn)物進(jìn)行分析。
參考藥典等中測試方法對溶劑、交聯(lián)劑殘留量（如適用）進(jìn)行測試或分析。
該產(chǎn)品尤其是傳感器部分，若含有同種異體材料、動物源性材料或生物活性物質(zhì)等具有生物安全風(fēng)險類產(chǎn)品（常見的如牛血清白蛋白、人血清白蛋白），應(yīng)當(dāng)提供相關(guān)的研究資料及生物活性物質(zhì)的生物安全性研究資料。采用人血清白蛋白的產(chǎn)品，應(yīng)提供生物安全性檢測報告。采用牛血清白蛋白的產(chǎn)品需按照動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則提供生物安全性研究資料。采用酶的產(chǎn)品可按照GB/T16886.20、YY/T1465.1提供生物安全性研究資料，或提供已有數(shù)據(jù)的評估資料。
根據(jù)滅菌方法的選擇，明確產(chǎn)品的滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平及其確定依據(jù)，并對殘留毒性提供研究資料。
明確關(guān)鍵部分的滅菌工藝，如傳感器部分怎樣保證包裝完整而達(dá)到滅菌效果，且傳感器酶活性等不受影響。
參考無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則2022年修訂版提供貨架有效期研究資料。
提供不同批次傳感器有效期的驗證報告?？梢酝ㄟ^加速老化實驗和/或?qū)崟r老化實驗相結(jié)合的方式驗證有效期。應(yīng)提供傳感器性能穩(wěn)定性的研究資料。
說明在宣稱的有效期內(nèi)以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)?？赏ㄟ^染色、密封強(qiáng)度、氣泡試驗、目測完整性試驗、微生物屏障試驗等驗證包裝完整性。
參考《有源醫(yī)療器械使用期限注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，提供使用期限研究資料。
對于CGMS除傳感器外的其他部分，若為有限次重復(fù)使用，應(yīng)當(dāng)提供使用次數(shù)驗證資料。證明在申請人規(guī)定的使用期限/使用次數(shù)內(nèi)，在正常使用、維護(hù)和校準(zhǔn)（如適用）情況下，產(chǎn)品的性能功能滿足使用要求。
參考GB/T14710《醫(yī)用電器環(huán)境要求及試驗方法》、ASTM D 4169-16《運輸包裝件性能測試規(guī)范》等標(biāo)準(zhǔn)，提供運輸穩(wěn)定性和包裝研究資料，證明在生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的運輸條件下，運輸過程中的環(huán)境條件（例如：震動、振動、溫度和濕度的波動）不會對醫(yī)療器械的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。
軟件安全級別為C級。軟件研究需按照《醫(yī)療器械軟件注冊審查指導(dǎo)原則》、《醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊審查指導(dǎo)原則》、人工智能醫(yī)療器械注冊審查指導(dǎo)原則（如適用）、《移動醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（如適用）的要求提交研究資料。
研究資料應(yīng)明確評價指標(biāo)、接受標(biāo)準(zhǔn)、測試方法（樣本量及制定依據(jù)、測試設(shè)備、測試步驟等）、數(shù)據(jù)分析方法、測試結(jié)果、測試結(jié)論。
提供持續(xù)葡萄糖傳感器葡萄糖限制膜對葡萄糖濃度的控制原理的研究資料。分別測試酶電極（未涂葡萄糖限制膜）和涂膜后的傳感器（在酶電極上加涂了葡萄糖限制膜）在葡萄糖溶液中的電流響應(yīng)，并計算其線性相關(guān)系數(shù)和靈敏度。
提供過氧化氫反向滲透可能性研究資料（如適用）。提供氧氣響應(yīng)的研究資料（如適用）。
提供氫離子積聚導(dǎo)致組織液pH值變化對傳感器性能影響的研究資料，包括線性、穩(wěn)定性、pH值變化驗證。線性觀察在高濃度的葡萄糖體系下傳感器相應(yīng)的變化；穩(wěn)定性試驗宜在較高濃度葡萄糖體系中進(jìn)行使用期限的穩(wěn)定性測試，觀察傳感器性能變化；pH值變化驗證觀察測試前后測試體系中的pH值。
提供傳感器在聲稱的佩戴天數(shù)中有無異體蛋白脫落帶來免疫源問題的研究資料，可以提供已上市產(chǎn)品的免疫源性安全性評價資料。
在制造過程中，應(yīng)提供批內(nèi)差異及批間差異研究資料，應(yīng)提供確保傳感器性能在制造工藝中的一致性研究報告或經(jīng)品質(zhì)檢驗方法從而達(dá)到產(chǎn)品性能一致性的研究報告。應(yīng)提供連續(xù)三批產(chǎn)品的線性、重復(fù)性、響應(yīng)時間、穩(wěn)定性、溫度響應(yīng)的檢測報告。
提供傳感器校準(zhǔn)或者是免校準(zhǔn)系統(tǒng)（工廠校準(zhǔn)）控制的研究資料（見附件3）。
如產(chǎn)品適用于家用，應(yīng)參照YY9706.111標(biāo)準(zhǔn)提供適宜家用的研究資料。
如適用，應(yīng)提供無線設(shè)備符合無線電管理相關(guān)規(guī)定的支持性資料，應(yīng)提供無線傳輸有效性的研究資料。
應(yīng)用納米材料的產(chǎn)品應(yīng)按照《應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械安全性和有效性評價指導(dǎo)原則第一部分：體系框架》提供相關(guān)研究資料。
（四）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿
產(chǎn)品使用說明書應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》和相關(guān)的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求。此外應(yīng)特別注意：
說明書中應(yīng)有對樣本類型，佩戴部位和檢測原理的說明，包括是檢測組織液，還是血液中葡萄糖；采用電化學(xué)方法還是熒光方法，佩戴在上臂背側(cè)還是腹部等的說明。
說明書中應(yīng)包含用什么血糖值校準(zhǔn)，及校準(zhǔn)頻率（如需校準(zhǔn)），傳感器最長使用時長等信息。
這部分內(nèi)容應(yīng)列出：在哪些情況下，絕對不能使用設(shè)備。
基于可得到的信息，什么情況下風(fēng)險會上升，效果會下降，或者在研究設(shè)計中，哪些沒有被充分考慮（例如，包含/排除準(zhǔn)則），這些因素應(yīng)在本節(jié)中列出。如，干擾物可能影響檢測準(zhǔn)確度；傳感器松動或脫出可能導(dǎo)致APP沒有讀數(shù)；傳感器折斷，請勿自行處理，請向?qū)I(yè)醫(yī)護(hù)人員尋求幫助。
應(yīng)當(dāng)提供詳細(xì)的指導(dǎo)，以反映在臨床前及臨床研究中獲得的經(jīng)驗。
明確使用范圍和條件，如若為家用，是否需要醫(yī)生處方，或者是患者被培訓(xùn)到什么程度等條件。
應(yīng)包含YY0505/?YY 9706.102標(biāo)準(zhǔn)中要求相關(guān)表格，指南和制造商的聲明—電磁發(fā)射/電磁抗擾度及相關(guān)警示和條款。
說明書應(yīng)包含靠近射頻通信設(shè)備使用會影響CGMS正常工作的說明；
若CGMS存在無線傳輸功能，應(yīng)列出非電離符號，使用說明書中應(yīng)包含避免對周圍設(shè)備產(chǎn)生有害電磁影響的指南；說明書中應(yīng)列出發(fā)射器的發(fā)射頻率或頻帶、調(diào)制類型和頻率特性、有效輻射功率；接收器的接收頻率、優(yōu)選頻率或頻帶、帶寬（如適用）；
部件若需更換時，應(yīng)使用制造商規(guī)定的型號，否則可能會導(dǎo)致發(fā)射的增加或抗擾度性能的降低；
如含有數(shù)據(jù)線，說明書應(yīng)給出制造商規(guī)定的型號和長度；若數(shù)據(jù)線含有磁環(huán)等元件，應(yīng)給出使用注意事項；
含有免于靜電放電試驗的連接器，則應(yīng)在使用說明書中列出靜電放電警示符號和警示信息、預(yù)防靜電放電的措施以及對可能使用這些信息的相關(guān)人員的培訓(xùn)建議。
如產(chǎn)品是家用產(chǎn)品，使用說明書應(yīng)簡潔且易于理解。應(yīng)提供關(guān)于如何安全處置廢物的適當(dāng)警告和注意事項。應(yīng)提供器械的清潔/消毒方法，一般來說家用器械應(yīng)使用易于獲取的用品和簡單的技術(shù)來清潔、消毒。應(yīng)包含用戶檢查器械的損壞跡象，以及如何識別不能使用器械或其配件的情況。佩戴該產(chǎn)品游泳及淋浴的注冊事項；該產(chǎn)品含有小部件，小孩如果吞咽有窒息危險的提示。
應(yīng)符合醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊審查指導(dǎo)原則、醫(yī)療器械軟件注冊審查指導(dǎo)原則、移動醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則中說明書的相關(guān)要求。
應(yīng)當(dāng)明確聯(lián)合使用設(shè)備信息，如經(jīng)臨床試驗驗證的的血糖儀、胰島素泵、藍(lán)牙適配器的制造商、型號/最低性能參數(shù)（如顯示屏最小尺寸、分辨率、最大亮度、環(huán)境光、最低電池電量）等。應(yīng)包括可能影響數(shù)字連接設(shè)備性能的傳感器數(shù)據(jù)的可用性及與數(shù)字連接設(shè)備進(jìn)行通信的說明。
應(yīng)提供潛在干擾物質(zhì)的信息，列出任何已確定會對傳感器準(zhǔn)確性造成干擾的被測化合物以及證明即使存在干擾物質(zhì)臨床性能也可接受的數(shù)據(jù),可參考CLSI EP07文件。
包括不限于目標(biāo)人群、警示準(zhǔn)確性、整個測量區(qū)間的系統(tǒng)性能準(zhǔn)確性指標(biāo)，不同人群、不同傳感器植入部位的性能差異、每個預(yù)期使用人群的臨床研究中觀察到的不良事件等信息。
14.包含動物源性材料的產(chǎn)品，出于對患者知情權(quán)的考慮，需在產(chǎn)品說明書中明示出產(chǎn)品取材于何種動物的何種組織。
[1]?醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法[Z].
[2]?醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定[Z].
[3]?醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式[Z].
[4] 醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則[Z].
[5] 醫(yī)療器械軟件注冊審查指導(dǎo)原則（2022年修訂版）[Z].
[6]?醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊審查指導(dǎo)原則（2022年修訂版）[Z].
[7]?人工智能醫(yī)療器械注冊審查指導(dǎo)原則[Z].
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[10]?動物源性醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年修訂版）[Z].
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[13]?YY/T 0771.1 動物源醫(yī)療器械 第1部分：風(fēng)險管理應(yīng)用[S].
[14]?GB/T 16886.1 醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗[S].
[15]?GB/T?16886.20 醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第20部分：醫(yī)療器械免疫毒理學(xué)試驗原則與方法[S].
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3. CGMS產(chǎn)品技術(shù)要求模板
附件1????
產(chǎn)品資料性附錄
該產(chǎn)品根據(jù)有創(chuàng)程度分為植入式、微創(chuàng)式、無創(chuàng)式CGMS；植入式CGMS是將葡萄糖傳感器通過臨床干預(yù)全部植入人體皮下，進(jìn)行持續(xù)葡萄糖監(jiān)測；微創(chuàng)式CGMS是將葡萄糖傳感器電極部分插入皮下，傳感器其他部分置于人體外部，進(jìn)行持續(xù)葡萄糖監(jiān)測；無創(chuàng)式CGMS無需刺破皮膚即可進(jìn)行持續(xù)葡萄糖監(jiān)測，基于體表組織部位如舌頭、口腔粘膜、及皮膚等對汗液、唾液、淚液中葡萄糖含量進(jìn)行測試。
根據(jù)原理分成電化學(xué)類和光學(xué)類CGMS等。采用光學(xué)原理的CGMS是基于對葡萄糖敏感的熒光指示劑，通過熒光輻射在熒光指示劑上，收集反射回來的熒光信號，分析葡萄糖含量信息。采用電化學(xué)原理的CGMS，將葡萄糖傳感電極經(jīng)皮膚植入到皮下組織，通過對組織間液中葡萄糖濃度的檢測，根據(jù)其與葡萄糖的相關(guān)性，測算葡萄糖濃度。
根據(jù)附加功能方式分為無附加功能、附加血糖/血酮/其他檢測功能。
根據(jù)數(shù)據(jù)接口及準(zhǔn)確度不同，分為傳統(tǒng)CGMS和 iCGMS，iCGMS旨在可靠和安全地將葡萄糖測量數(shù)據(jù)傳輸?shù)綌?shù)字連接器械，且準(zhǔn)確度應(yīng)滿足表1要求；iCGMS的數(shù)字連接器械可以是智能移動終端（手機(jī)或平板電腦）、胰島素自動給藥裝置、手動控制的治療儀器等。
根據(jù)數(shù)據(jù)提供方式分為實時式、回顧式及掃描式CGMS。實時式CGMS在使用過程中，能在第一時間顯示出葡萄糖數(shù)據(jù)；回顧式CGMS在佩戴結(jié)束后將數(shù)據(jù)上傳后才能獲得葡萄糖數(shù)據(jù)；掃描式CGMS不能自動傳輸數(shù)據(jù)至監(jiān)測器，需用戶手動掃描獲取數(shù)據(jù)。
根據(jù)校準(zhǔn)方式可分為校準(zhǔn)型、免校準(zhǔn)型CGMS。校準(zhǔn)型CGMS在使用過程中，需要使用者輸入指尖測量血糖或其他血糖值進(jìn)行校準(zhǔn)，免校準(zhǔn)型不需要使用者輸入指尖測量血糖或其他血糖值進(jìn)行校準(zhǔn)。
表1??iCGMS的準(zhǔn)確度要求
根據(jù)電化學(xué)原理傳感器技術(shù)區(qū)分，目前該技術(shù)已有3代，具體如下：三、電化學(xué)原理傳感器技術(shù)
第1代工作原理：組織間液的葡萄糖與氧氣和水經(jīng)葡萄糖氧化酶反應(yīng)生成過氧化氫，過氧化氫分解生成的電子被傳感器鉑電極所獲取，形成可監(jiān)測的持續(xù)性電流，通過算法換算可得葡萄糖值。
第2代工作原理：組織間液的葡萄糖經(jīng)葡萄糖氧化酶反應(yīng)生成電子并由葡萄糖氧化酶的輔酶或介體捕獲，電子通過傳感器電極上的電子介質(zhì)傳導(dǎo)到電極上，形成可監(jiān)測的持續(xù)性電流，通過算法換算可得葡萄糖值。
第3代工作原理：組織間液的葡萄糖經(jīng)用電子介質(zhì)修飾或改性過的葡萄糖氧化酶反應(yīng)生成電子并傳導(dǎo)到電極上，形成可監(jiān)測的持續(xù)性電流，通過算法換算可得葡萄糖值。
表1?符合標(biāo)準(zhǔn)清單示例
CGMS產(chǎn)品技術(shù)要求模板附件3
醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編號：
持續(xù)葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)
1.產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明
明確傳感器、發(fā)射器、接收器部分各自的外觀要求。
明確傳感器在有效使用時間內(nèi)對體外模擬葡萄糖溶液濃度的測量范圍。
明確傳感器所產(chǎn)生的信號相對于模擬葡萄糖溶液濃度的線性相關(guān)系數(shù)和線性偏差。
明確單個傳感器的重復(fù)性，以傳感器測量模擬葡萄糖溶液所產(chǎn)生的信號的變異系數(shù)表示。明確重復(fù)次數(shù)及數(shù)據(jù)讀取時間。所使用的模擬葡萄糖溶液至少3個濃度：小于3.9?mmol/l、3.9-10.0 mmol/l、大于10.0 mmol/l。
明確體外模擬葡萄糖溶液濃度變化時，傳感器輸出結(jié)果達(dá)到穩(wěn)定所需的時間范圍。穩(wěn)定是指可傳出有效葡萄糖數(shù)據(jù)。響應(yīng)時間是指傳感器從被激活開始，直至可傳出有效葡萄糖數(shù)據(jù)的時間。
明確傳感器在壽命時長運行過程中，在高濃度葡萄糖測試條件下（大于10 mmol/L），體外信號每24小時的變化范圍。
明確在不同的溫度下，傳感器的線性偏差的范圍。溫度范圍可由企業(yè)自定義。
依據(jù)說明書，明確系統(tǒng)對常見藥品（如抗壞血栓和醋氨酚等）的抗干擾的能力。具體要求件附件4。
明確從傳感器插入模擬葡萄糖溶液，并連接到發(fā)射器后，系統(tǒng)顯示第一個數(shù)據(jù)點所需的時間與傳感器連接到發(fā)射器的時間。
明確傳感器機(jī)械要求，如電極連接牢固度、傳感器與發(fā)射器間插入力（如適用）、導(dǎo)引針穿刺力（如適用）、導(dǎo)引針針座拉力、針座傳感器電極基座拔出力、傳感電極本身抗拉力、傳感器電極刺入后的拉出力、導(dǎo)引針回縮功能、柔性傳感電極彎曲疲勞。
明確連接力（如適用）、連接電阻、持續(xù)性、鎖定力（如適用）、防水性能。
明確傳感器物理設(shè)計要求，如導(dǎo)引針尺寸、電極長度/寬度/厚度、植入人體深度、電極角度、旋轉(zhuǎn)穩(wěn)定性（如適用）、連接兼容性、安放面積、導(dǎo)引針防護(hù)、導(dǎo)引針長度。
2.2.11.2傳感器細(xì)菌內(nèi)毒素每件應(yīng)不超過20?EU/套。
明確檢驗液、空白液制備、酸堿度、重金屬總含量、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）要求。
明確通過體外試驗測定的能夠間接地反映產(chǎn)品免疫原性得到有效控制的終產(chǎn)品的性能指標(biāo)，例如殘留DNA含量、殘留抗原含量、殘留雜蛋白含量等（基于風(fēng)險分析，根據(jù)不同情況選擇適宜的指標(biāo)）。
明確發(fā)射器防水性能等級（如，IP48），并應(yīng)符合GB4208-2017標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)防水要求。
2.3.2發(fā)射器或接收器等記錄原始數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性（如適用）
明確有效使用時間內(nèi)宣稱測量范圍內(nèi)的準(zhǔn)確性。
2.3.3發(fā)射器的線性相關(guān)系數(shù)
明確發(fā)射器的線性相關(guān)系數(shù)。
明確與傳感器一起使用的發(fā)射器/接收器電池壽命，充電功能等。
明確發(fā)射器與顯示終端的一對一或一對多的配對要求。
明確多個CGMS（給出具體數(shù)量，如15個）近距離工作時，不會導(dǎo)致數(shù)據(jù)串?dāng)_。
按鍵、連接結(jié)構(gòu)應(yīng)靈活可靠，操作方便。
明確軟件正常運行所需的典型運行環(huán)境，包括硬件配置（含處理器、存儲器、外設(shè)器件）、外部軟件環(huán)境（列明全部軟件的名稱、完整版本、補(bǔ)丁版本，使用“兼容版本”而非“以上版本”、“更高版本”）、網(wǎng)絡(luò)條件（含網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)、網(wǎng)絡(luò)類型、網(wǎng)絡(luò)帶寬），涵蓋客戶端、服務(wù)器端（若適用）、云端（若適用）要求。無需重復(fù)描述必備軟硬件。
依據(jù)說明書明確軟件功能，如接收器軟件功能，包括患者事件輸入（參比血糖輸入、記錄胰島素用量、記錄飲食、記錄用藥、記錄鍛煉）、傳感器開關(guān)、血糖回顧、基本設(shè)置、醫(yī)生設(shè)置、當(dāng)前電流。
包括不限于：指示燈、輸入?yún)⒈妊堑奶崾?、?shù)據(jù)處理器電量不足提示、數(shù)據(jù)采集器電量不足提示、通信異常提示、信號異常提示、提示的確認(rèn)和清除、閾值提醒功能（當(dāng)傳感器監(jiān)測的葡萄糖濃度高于或低于CGMS軟件設(shè)置的閾值時，在預(yù)定設(shè)置的時間窗內(nèi)可向用戶發(fā)出提示）。
（明確趨勢分類，如平緩、緩慢增加、緩慢減少、快速增加、快速減少，可采用平均速率偏差和平均絕對速率偏差指標(biāo)應(yīng)用一致性矩陣方式測試趨勢準(zhǔn)確性。
明確軟件供用戶調(diào)用的應(yīng)用程序接口（API）、數(shù)據(jù)接口（含傳輸協(xié)議、存儲格式，如DICOM、HL7、JPG、PNG、私有協(xié)議與格式）、產(chǎn)品接口（可聯(lián)合使用的其他醫(yī)療器械獨立軟件、醫(yī)療器械硬件產(chǎn)品）。
明確軟件的用戶身份鑒別方法、用戶類型及用戶訪問權(quán)限。
應(yīng)明確有效使用時間內(nèi)醫(yī)用膠布持粘性及剝離強(qiáng)度?？蓞⒖糦Y/T 0148-2006標(biāo)準(zhǔn)中要求。
針頭、針管剛性、韌性、耐腐蝕、連接牢固度、化學(xué)性能（如酸堿度、重金屬、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用））
系統(tǒng)應(yīng)符合GB9706.1-2020、YY0709—2008/ YY9706.108-2021（如聲稱）標(biāo)準(zhǔn)中的要求。產(chǎn)品安全特征參照附錄A。
如適用，醫(yī)用級別充電器應(yīng)符合 GB9706.1-2020標(biāo)準(zhǔn)要求。
應(yīng)符合YY 0505-2012/?YY 9706.102-2021標(biāo)準(zhǔn)的要求。
工作條件：明確系統(tǒng)的工作條件，如額定工作電壓，環(huán)境條件（如相對溫、濕度等）等。
如適用，應(yīng)明確模擬葡萄糖溶液成分（附錄C）及自研檢測用設(shè)備信息(附錄D)。
表1?產(chǎn)品配置表示例
2.傳感器電極結(jié)構(gòu)及化學(xué)堆層注：應(yīng)明確不同規(guī)格部件差異（如有）；√表示配置中包含該部件
2.1提供傳感器電極剖面放大圖，描述各電極（如：工作電極、參比電極、對電極）結(jié)構(gòu)。
2.2傳感器電極化學(xué)堆層示意圖及必要中文注釋，結(jié)合制造工藝明確各膜層溶液成分、規(guī)格。
表2?與人體接觸材料
5.滅菌方式注：與人體接觸材料應(yīng)結(jié)合圖示注明
附錄D自研檢測用設(shè)備信息(名稱、型號、圖示)
技術(shù)指標(biāo)中術(shù)語及計算公式示例
該條款旨在考量傳感器在宣稱測量范圍內(nèi)，產(chǎn)生的信號與模擬葡萄糖溶液濃度之間的線性關(guān)系和線性偏差。
其中，表示第n個傳感器的線性相關(guān)系數(shù)n=1,2,3…
表示第i個響應(yīng)電流值，i=1,2,3…
?
其中，表示該傳感器第i個葡萄糖濃度的線性偏差， i=1,2,3…
表示在第i個葡萄糖濃度下測試得出的響應(yīng)電流值代入線性回歸方程y=ax+b計算得出的葡萄糖濃度值。
該條款旨在考量單個傳感器在短時間內(nèi)測量的重復(fù)性。
該條款旨在考量傳感器對模擬葡萄糖溶液濃度變化的響應(yīng)。
穩(wěn)定是指可傳出有效葡萄糖數(shù)據(jù)。響應(yīng)時間是指傳感器從被激活開始，直至可傳出有效葡萄糖數(shù)據(jù)的時間。
該條款旨在考量傳感器在整個使用壽命范圍內(nèi)的穩(wěn)定性。
其中，表示第n+1天響應(yīng)電流值變化率n=1,2,3…
其中，表示N天平均每24h響應(yīng)電流變化率
表示第i天的響應(yīng)電流變化率i=1,2,3…N表示測試天數(shù)
該條款旨在考量模擬人體體溫變化時，傳感器的性能變化。
該條款旨在考量某些藥物成分等對于傳感器性能的干擾。
啟動時間是指從傳感器插入模擬葡萄糖溶液，并連接到發(fā)射器后，系統(tǒng)顯示第一個數(shù)據(jù)點所需的時間與傳感器連接到發(fā)射器的時間差。
啟動時間=顯示第一個數(shù)據(jù)點的時間-傳感器連接到發(fā)射器的時間。
八、發(fā)射器的線性相關(guān)系數(shù)
以電化學(xué)為基本原理的CGMS，在測量組織間液葡萄糖濃度時通常需要校準(zhǔn)。
校準(zhǔn)是指將傳感器監(jiān)測到的電流型號轉(zhuǎn)化為血糖信號的過程，傳感器的靈敏度代表校準(zhǔn)因子，用于將傳感器電響應(yīng)轉(zhuǎn)換為血糖值（從校準(zhǔn)時間點開始）。校準(zhǔn)過程需要用戶進(jìn)行每日血糖（ Blood Glucose，BG）測試，傳感器對血糖的靈敏度可以根據(jù)一個傳感器的電流值及其相應(yīng)的時間匹配BG讀數(shù)計算得到。校準(zhǔn)過程有幾個缺點，首先是增加用戶的使用負(fù)擔(dān)，每次校準(zhǔn)都需要痛苦和耗時的BG測試；其次用戶校準(zhǔn)過程的不規(guī)范影響B(tài)G測試的準(zhǔn)確度，從而影響傳感器系統(tǒng)的準(zhǔn)確性。
對于免校準(zhǔn)產(chǎn)品，申報企業(yè)應(yīng)描述產(chǎn)品免校準(zhǔn)的原理及實現(xiàn)方法，并設(shè)計評估指標(biāo)及評估方法進(jìn)行驗證，評價免校準(zhǔn)CGMS的性能。
申報企業(yè)應(yīng)描述產(chǎn)品免校準(zhǔn)的原理及關(guān)鍵因素，比如：
實現(xiàn)傳感器免校準(zhǔn)（或稱“工廠校準(zhǔn)”）的基本原理是根據(jù)傳感器在體外測試的靈敏度來預(yù)測其在患者體內(nèi)佩戴的靈敏度，并且在佩戴期間，傳感器的靈敏度保持相對穩(wěn)定。為了實現(xiàn)免校準(zhǔn)，產(chǎn)品應(yīng)滿足如下幾個條件：
1．傳感器具備批次生產(chǎn)一致性，即經(jīng)工廠校準(zhǔn)的同一批次傳感器靈敏度應(yīng)保持一致；
2．傳感器體外測試靈敏度與體內(nèi)實際靈敏度存在高度相關(guān)性，可根據(jù)體外靈敏度準(zhǔn)確預(yù)測體內(nèi)靈敏度；
3．傳感器在使用期間保持靈敏度相對穩(wěn)定，或靈敏度可預(yù)測、或者其變化可被識別，不出現(xiàn)無規(guī)律性的靈敏度變化；
4．傳感器在滅菌前后及貨架壽命期間，靈敏度保持相對穩(wěn)定或靈敏度可預(yù)測、或者其變化可被識別。
申報企業(yè)應(yīng)基于產(chǎn)品免校準(zhǔn)原理，設(shè)計評價指標(biāo)及評價方法，如：
基于批次工廠校準(zhǔn)技術(shù)，應(yīng)評估同一批次生產(chǎn)的傳感器靈敏度一致性，以批內(nèi)傳感器靈敏度的變異系數(shù)（CV）為評價指標(biāo)。
基于單個產(chǎn)品校準(zhǔn)技術(shù)，進(jìn)行工廠校準(zhǔn)的集成式傳感器，應(yīng)提供多個批次的傳感器的工廠校準(zhǔn)參數(shù)和傳感器在三個不同濃度的葡萄糖溶液中的靈敏度研究資料。
測定靈敏度時，應(yīng)評估至少3個不同濃度血糖下傳感器電流響應(yīng)的穩(wěn)定性，包括低濃度血糖（小于3.9 mmol/L）、中濃度血糖（3.9-10.0?mmol/L）和高濃度血糖（大于10.0?mmol/L）。檢測環(huán)境的溫度應(yīng)保持在37±1℃。
2．傳感器在體內(nèi)外靈敏度相關(guān)性測試
設(shè)計預(yù)臨床試驗，納入受試者佩戴傳感器進(jìn)行試驗，測定傳感器體外測試靈敏度與體內(nèi)實際靈敏度之間的相關(guān)系數(shù)。
傳感器在體內(nèi)的靈敏度通過采集受試者指尖血血糖值，并記錄同一時刻下傳感器的電流響應(yīng)值來計算。佩戴時間為產(chǎn)品預(yù)期使用時間，每天至少采集3次指尖血血糖值用于計算體內(nèi)靈敏度。體內(nèi)靈敏度取產(chǎn)品預(yù)期使用時間內(nèi)多日測試的靈敏度均值。
傳感器在體外的靈敏度測試方法與上述“傳感器靈敏度批次生產(chǎn)一致性測試”相同。
應(yīng)通過體外模擬測試及體內(nèi)測試，評估傳感器在宣稱使用時間內(nèi)，在體內(nèi)環(huán)境下靈敏度的穩(wěn)定性、可預(yù)測性或變化可識別性，測試方法應(yīng)進(jìn)行時間冗余設(shè)計。
應(yīng)在模擬體內(nèi)組織間液的檢測環(huán)境下，評估至少3個不同濃度血糖下傳感器電流響應(yīng)的穩(wěn)定性或變化趨勢，包括低濃度血糖（小于3.9 mmol/L）、中濃度血糖（3.9-10.0?mmol/L）和高濃度血糖（大于10.0?mmol/L）。
模擬體內(nèi)組織間液的成分見表1，檢測環(huán)境的溫度應(yīng)保持在37±1℃，氧含量應(yīng)保持在2-5%。
設(shè)計預(yù)臨床試驗，納入受試者佩戴傳感器，通過采集受試者指尖血血糖值，并記錄同一時刻下傳感器的電流響應(yīng)值，評估傳感器在體內(nèi)環(huán)境下的靈敏度穩(wěn)定性或變化趨勢。如靈敏度變化趨勢有較強(qiáng)一致性，應(yīng)描述算法對該趨勢的應(yīng)對策略，并通過預(yù)臨床實驗的算法模擬分析進(jìn)行驗證；如靈敏度變化趨勢一致性不明顯，應(yīng)描述算法識別該變化趨勢的方式以及相應(yīng)的應(yīng)對策略，并通過預(yù)臨床實驗的算法模擬分析進(jìn)行驗證。
4．傳感器在滅菌前后及貨架壽命期間，靈敏度保持相對穩(wěn)定、或靈敏度可預(yù)測、或者其變化可被識別。
應(yīng)采用實時老化的方法，評估傳感器在滅菌前后、預(yù)期儲存條件及使用期限內(nèi)靈敏度變化。申報企業(yè)應(yīng)定義評價時間點，并提供依據(jù)。
申報企業(yè)應(yīng)明確在“試驗設(shè)計”中各項測試指標(biāo)的接收準(zhǔn)則，并提供依據(jù)，如：
同一批次內(nèi)傳感器靈敏度的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不超過5%。
2．傳感器在體內(nèi)外靈敏度相關(guān)性測試
傳感器在體內(nèi)外靈敏度應(yīng)具有高度相關(guān)性，比如，二者為線性關(guān)系，其線性相關(guān)系數(shù)R2不低于0.95。
若傳感器在佩戴期間的體內(nèi)靈敏度相對穩(wěn)定，可參考如下標(biāo)準(zhǔn)：
（1）模擬測試：電流響應(yīng)的平均變化率不超過5%；
（2）體內(nèi)測試：傳感器靈敏度的均值變化不超過5%。
若傳感器在佩戴期間的體內(nèi)靈敏度發(fā)生較大變化，因分析變化趨勢。如變化趨勢有較強(qiáng)一致性（例如靈敏度持續(xù)勻速降低，發(fā)生概率大于85%），應(yīng)描述算法對該趨勢的應(yīng)對策略，并通過預(yù)臨床實驗的算法模擬分析進(jìn)行驗證；如趨勢一致性不明顯，應(yīng)描述算法識別該變化趨勢的方式以及相應(yīng)的應(yīng)對策略，并通過預(yù)臨床實驗的算法模擬分析進(jìn)行驗證。
4．傳感器在在滅菌前后及有效期內(nèi)靈敏度分析
若傳感器靈敏度較為穩(wěn)定，則滅菌前后靈敏度均值變化不超過5%；在有效期內(nèi)靈敏度均值變化不超過2.5%/年。
若傳感器在佩戴期間的體內(nèi)靈敏度發(fā)生較大變化，則因分析變化趨勢，接受準(zhǔn)則參考“傳感器在佩戴期間的體內(nèi)靈敏度分析”要求。
應(yīng)采用連續(xù)三批生產(chǎn)的傳感器或傳感電極或傳感電極與發(fā)射器整機(jī)作為樣品進(jìn)行測試，明確每批次測試選取的樣本量及制定依據(jù)。
2．傳感器在體內(nèi)外靈敏度相關(guān)性測試
對于體內(nèi)靈敏度測試，應(yīng)采用連續(xù)三批生產(chǎn)的傳感器進(jìn)行測試，明確每批次測試選取的樣本量及制定依據(jù)。
對于體外靈敏度測試，應(yīng)采用連續(xù)三批生產(chǎn)的傳感電極或傳感器進(jìn)行測試，明確每批次測試選取的樣本量及制定依據(jù)。
（1）模擬測試：應(yīng)采用同一批次生產(chǎn)的傳感電極或傳感器進(jìn)行測試，明確每批次測試選取的樣本量及制定依據(jù)；
（2）體內(nèi)測試：應(yīng)采用同一批次生產(chǎn)的傳感器進(jìn)行測試，明確每批次測試選取的樣本量及制定依據(jù)。
4．傳感器在有效期內(nèi)靈敏度穩(wěn)定性測試
應(yīng)采用同一批次生產(chǎn)的傳感器進(jìn)行測試，明確每批次測試選取的樣本量及制定依據(jù)。
計算同一批次內(nèi)各傳感器的靈敏度數(shù)值，分別計算每一批次內(nèi)傳感器靈敏度的變異系數(shù)，結(jié)果應(yīng)滿足“?接收準(zhǔn)則”的要求。
（二）傳感器在體內(nèi)外靈敏度相關(guān)性
分別計算測試樣品在體內(nèi)及體外的靈敏度，以體外靈敏度為橫坐標(biāo)、體內(nèi)靈敏度為縱坐標(biāo)繪圖，通過線性擬合計算線性相關(guān)系數(shù)，結(jié)果應(yīng)滿足“接收準(zhǔn)則”的要求。
若傳感器在佩戴期間的體內(nèi)靈敏度相對穩(wěn)定，則應(yīng)依照測試進(jìn)行分析：
1.模擬測試：以測試時間為橫坐標(biāo)、響應(yīng)電流為縱坐標(biāo)繪圖，并計算各樣品在測試時間內(nèi)響應(yīng)電流的平均變化率，結(jié)果應(yīng)滿足“接收準(zhǔn)則”的要求；
2.體內(nèi)測試：以測試時間為橫坐標(biāo)、體內(nèi)靈敏度為縱坐標(biāo)繪圖，并計算各樣品在測試時間內(nèi)，每一天的體內(nèi)靈敏度均值，均值的變化應(yīng)滿足“接收準(zhǔn)則”的要求。
若傳感器靈敏度變化趨勢有較強(qiáng)一致性（例如持續(xù)勻速降低，發(fā)生概率大于85%），應(yīng)描述算法對該趨勢的應(yīng)對策略，并通過預(yù)臨床實驗的算法模擬分析進(jìn)行驗證；若傳感器靈敏度變化趨勢一致性不明顯，應(yīng)描述算法識別該變化趨勢的方式以及相應(yīng)的應(yīng)對策略，并通過預(yù)臨床實驗的算法模擬分析進(jìn)行驗證。靈敏度變化的驗證結(jié)果應(yīng)滿足“接收準(zhǔn)則”的要求。
（四）傳感器在有效期內(nèi)靈敏度穩(wěn)定性
以測試時間為橫坐標(biāo)、靈敏度為縱坐標(biāo)繪圖，并計算各樣品在測試時間內(nèi)，每一評價時間點的靈敏度均值，均值的變化應(yīng)滿足“接收準(zhǔn)則”的要求。
研究報告至少應(yīng)包括以下內(nèi)容，表格可參考表2-表5：
列出連續(xù)三批生產(chǎn)的傳感器或傳感電極樣品的靈敏度，以及批內(nèi)樣品靈敏度的變異系數(shù)；
（二）傳感器在體內(nèi)外靈敏度相關(guān)性
以體外靈敏度為橫坐標(biāo)、體內(nèi)靈敏度為縱坐標(biāo)繪圖，分析傳感器在體內(nèi)外靈敏度相關(guān)性，計算相關(guān)性系數(shù)；
1．模擬測試：以測試時間為橫坐標(biāo)、響應(yīng)電流為縱坐標(biāo)繪圖，并列表展示各樣品在測試時間內(nèi)響應(yīng)的波動變化的上下限值、變化率及平均變化率；
2．體內(nèi)測試：以測試時間為橫坐標(biāo)、體內(nèi)靈敏度為縱坐標(biāo)繪圖，并列表展示各樣品在測試時間內(nèi)，每一天的體內(nèi)靈敏度及均值。
若傳感器靈敏度變化趨勢有較強(qiáng)一致性，應(yīng)描述算法對該趨勢的應(yīng)對策略，并提供預(yù)臨床實驗的算法模擬分析驗證報告；若傳感器靈敏度變化趨勢一致性不明顯，應(yīng)描述算法識別該變化趨勢的方式以及相應(yīng)的應(yīng)對策略，并提供預(yù)臨床實驗的算法模擬分析驗證報告。
（四）傳感器在滅菌前后及有效期內(nèi)靈敏度穩(wěn)定性
以測試時間為橫坐標(biāo)、靈敏度為縱坐標(biāo)繪圖，并列表展示各樣品在測試時間內(nèi)，每一評價時間點的靈敏度及均值。若靈敏度變化較大，應(yīng)描述算法對該變化的識別方式及應(yīng)對策略，并提供預(yù)臨床實驗的算法模擬分析驗證報告。
表1 模擬組織液的成分
表2 傳感器靈敏度及CV值注：模擬組織液的成分可根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計調(diào)整，應(yīng)提供制定依據(jù)。????
表4 傳感器在體內(nèi)測試條件下的靈敏度情況表3 傳感器在模擬測試條件下的響應(yīng)電流情況
表5 傳感器貨架壽命有效期內(nèi)的靈敏度情況注：表中的n為申報企業(yè)聲稱的產(chǎn)品最長可持續(xù)監(jiān)測時間。
注：表中的評價時間點為申報企業(yè)擬定，應(yīng)提供合理依據(jù)。
附件6
CGMS在測量組織間液葡萄糖濃度時，可能受某些化學(xué)物質(zhì)的干擾而影響其測量準(zhǔn)確度，這些化學(xué)物質(zhì)被稱為“干擾物”。通常情況下，這些干擾物被分為內(nèi)源性干擾物和外源性干擾物兩種類別。內(nèi)源性干擾物是指在人體內(nèi)自發(fā)形成的、對產(chǎn)品分析或測量結(jié)果造成干擾的物質(zhì)；外源性干擾物是指從體外攝入的（如藥物、藥物代謝產(chǎn)物及其他營養(yǎng)物質(zhì)）、對產(chǎn)品分析或測量結(jié)果造成干擾的物質(zhì)。
干擾物的作用機(jī)制通常包括電化學(xué)干擾、化學(xué)干擾及物理干擾等。其中，電化學(xué)干擾是指在CGMS工作過程中，因工作電極上施加了較高的氧化電位，電化學(xué)活性分子等干擾物被氧化產(chǎn)生干擾電流，這些干擾電流會對產(chǎn)品獲取葡萄糖分子發(fā)生電化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生的信號電流造成干擾，進(jìn)而影響產(chǎn)品測量的準(zhǔn)確性。化學(xué)干擾通常是由于干擾物抑制了監(jiān)測過程中的化學(xué)反應(yīng)，或是通過絡(luò)合、沉積等方式改變被測物的形態(tài)，從而影響產(chǎn)品測量的準(zhǔn)確性。物理干擾則是由于干擾物改變了測樣本的物理狀態(tài)，如粘度、表面張力、渾濁度、離子強(qiáng)度等，進(jìn)而對產(chǎn)品測量準(zhǔn)確性造成影響。
制造商應(yīng)根據(jù)其產(chǎn)品的工作原理和作用機(jī)理，選擇并評估常見干擾物對產(chǎn)品測量準(zhǔn)確性的影響。制造商應(yīng)構(gòu)建模擬組織間液的測試環(huán)境，采用比對法進(jìn)行測試，評價CGMS的抗干擾性能。
制造商應(yīng)在模擬體內(nèi)組織間液的檢測環(huán)境下，評估至少3個不同濃度血糖情況下產(chǎn)品的抗干擾性能，包括低濃度血糖（小于3.9 mmol/L）、中濃度血糖（3.9-10.0 mmol/L）和高濃度血糖（大于10.0 mmol/L）。
模擬體內(nèi)組織間液的成分見附表1，檢測環(huán)境的溫度應(yīng)保持在37±1℃，氧含量應(yīng)保持在2-5%。在讀數(shù)前，CGMS至少應(yīng)在組織間液中浸潤30-60分鐘，以確保產(chǎn)品到達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)。
附表2列舉了人體血液中影響葡萄糖監(jiān)測準(zhǔn)確性的常見干擾物，制造商應(yīng)基于風(fēng)險管理來識別可能對產(chǎn)品測量準(zhǔn)確性造成影響的干擾物。
建議采用比對法進(jìn)行試驗，即通過比對含有干擾物的模擬組織液樣本（以下稱“干擾物樣本”）與對照樣本的測量結(jié)果，評價產(chǎn)品的抗干擾性。干擾物樣本與對照樣本的葡萄糖濃度值，應(yīng)通過標(biāo)準(zhǔn)實驗室測量方法來確定。
當(dāng)檢測結(jié)果達(dá)到如下任一情況時，表明產(chǎn)品性能受干擾物影響，制造商應(yīng)在說明書中載明干擾物的相關(guān)信息：
1.在低濃度血糖（小于3.9 mmol/L）的測試樣本中，產(chǎn)品測量干擾物樣本與對照樣本的平均差值大于0.39 mmol/L；
2.在中濃度血糖（3.9-10.0 mmol/L）和高濃度血糖（大于10.0 mmol/L）的測試樣本中，產(chǎn)品測量干擾物樣本與對照樣本的平均差值大于10%。
1．分別配置低、中、高濃度血糖的模擬組織液各2份；
2．在其中一份模擬組織液中加入特定濃度的干擾物，作為干擾物樣本；
3．在另一份模擬組織液中加入等體積溶劑，作為對照樣本。
每一樣本在測量前應(yīng)輕柔但充分混勻。具體操作步驟舉例如下：
（一）使用EKF乳酸/葡萄糖分析儀或Yellow Spring Instrument（YSI）測量2次,計算平均值；
（二）使用同一批生產(chǎn)的至少10個CGMS進(jìn)行測量，每個產(chǎn)品至少讀 7 次,計算平均值；
（三）使用另一批生產(chǎn)的至少10個CGMS進(jìn)行測量，每個產(chǎn)品至少讀 7 次,計算平均值；
（四）使用第三批生產(chǎn)的至少10個CGMS進(jìn)行測量，每個產(chǎn)品至少讀 7 次,計算平均值；
（五）產(chǎn)品測量結(jié)束后，使用EKF乳酸/葡萄糖分析儀或YSI測量2次,計算平均值；
（六）比較步驟a)和e)所測量的參考值，以確保在評價過程中組織液樣本無變化。如果結(jié)果超出預(yù)先規(guī)定的要求（即第一次結(jié)果和最后一次結(jié)果之問的差異在低血糖濃度（＜3.9?mmol/L）時＞0.18 mmol/L；或在中、高血糖濃度（＞3.9?mmol/L）時≥4％,那么這個樣本的測量值將不被應(yīng)用，需使用另一樣本重新進(jìn)行測量。
分析每個樣本的測量數(shù)據(jù)，按照下列要求進(jìn)行分析。具體操作步驟如下：
（一）對于每一樣本,計算CGMS測量值的平均值及標(biāo)準(zhǔn)差；
（二）計算干擾物樣本和對照樣本測量結(jié)果平均值的偏差,若偏差達(dá)到2.2的接受標(biāo)準(zhǔn)，則表明產(chǎn)品性能受干擾物影響，應(yīng)開展劑量-響應(yīng)評估試驗；
（三）劑量-響應(yīng)評估試驗：取干擾物在體內(nèi)生理濃度的3倍值為最高濃度值，取最高濃度值的0%、25%、50%、75%和100%為測試劑量，分別重復(fù)“三、評價程序”的操作步驟進(jìn)行測試。測試完成后，以干擾物劑量為橫坐標(biāo)，以干擾物樣本和對照樣本的偏差值為縱坐標(biāo)，繪制偏差值-干擾物濃度曲線。
研究報告至少應(yīng)包括以下內(nèi)容，表格格式可參考附表3：
（一）列出已進(jìn)行測試的干擾物及其濃度，以及選擇依據(jù)；
（二）對于附表2中未進(jìn)行測試的干擾物，應(yīng)說明理由；
（三）抗干擾性研究的主要結(jié)果及結(jié)論，包括：干擾物測試濃度、每一份樣本的葡萄糖測量標(biāo)準(zhǔn)值、偏差值-干擾物濃度曲線。
表1 模擬組織液的成分示例
表2 常見干擾物及推薦測試濃度注：模擬組織液的成分可根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計調(diào)整，應(yīng)提供制定依據(jù)。
注：*表格中乙二胺四乙酸和肝磷脂的濃度，是指其作為藥物治療的濃度，而非作為抗凝劑的濃度。
**指所有糖醇，包括但不限于山梨醇（sorbitol）、木糖醇（xylitol）、乳糖醇（lactitol）、異麥芽酮糖醇（isomalti）、麥芽糖醇（maltitol）等，制造商應(yīng)分別采用這些物質(zhì)進(jìn)行產(chǎn)品抗干擾測試。
表3?推薦報告表格式
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