受理號(hào)：CQZ2101008
醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審評(píng)報(bào)告?
產(chǎn)品中文名稱：優(yōu)美莫司涂層冠狀動(dòng)脈球囊擴(kuò)張導(dǎo)管?
申請(qǐng)人名稱 ：山東吉威醫(yī)療制品有限公司 國家藥品監(jiān)督管理局 醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心
基本信息?
一、申請(qǐng)人名稱 山東吉威醫(yī)療制品有限公司?
二、申請(qǐng)人住所 威海市高區(qū)大連路 68 號(hào)?
三、生產(chǎn)地址 威海市大連路 68-2 號(hào)
技術(shù)審評(píng)概述?
（一）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成?
該產(chǎn)品由球囊擴(kuò)張導(dǎo)管及球囊上的藥物涂層組成，球囊導(dǎo) 管由球囊、遠(yuǎn)端管、過渡管和近端管等組成。藥物涂層含有優(yōu) 美莫司和聚環(huán)氧乙烷載體，藥物劑量為 3μg/mm2。產(chǎn)品經(jīng)環(huán)氧 乙烷滅菌，一次性使用。貨架有效期 2 年。?
用于血管直徑 2.0mm-2.75mm 原發(fā)冠狀動(dòng)脈血管病變治療。?
產(chǎn)品的型號(hào)規(guī)格見表 1。?
表 1 型號(hào)規(guī)格表
將產(chǎn)品輸送至小血管病變位置，通過球囊充壓擴(kuò)張血管狹窄部 位。由于血管成形術(shù)后易因血管內(nèi)膜過度增生等因素導(dǎo)致再狹窄，涂覆于球囊上的 BA9 在球囊擴(kuò)張時(shí)轉(zhuǎn)移至靶血管組織并起到抑制血管內(nèi)膜增生的效果。?
產(chǎn)品技術(shù)要求研究項(xiàng)目如表 2 所示：?
表 2 產(chǎn)品技術(shù)要求研究摘要
2. 產(chǎn)品性能評(píng)價(jià)?
產(chǎn)品性能評(píng)價(jià)包括 YY0285.1-2017、YY0285.4-2017、《球囊 擴(kuò)張導(dǎo)管注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》中的研究項(xiàng)目，針對(duì)藥物涂 層，研究了藥物涂層釋放性能、涂層完整性、載體穩(wěn)定性、模 擬使用后微粒釋放研究、涂層牢固度、涂層均勻性、球囊再折 疊形態(tài)、溶劑殘留、藥物含量確定依據(jù)及測(cè)定方法、涂層劑量 選擇、雜質(zhì)鑒別、模擬使用等項(xiàng)目。?
依據(jù) GB/T 16886 系列標(biāo)準(zhǔn)，開展了生物相容性評(píng)價(jià)。進(jìn)行 了細(xì)胞毒性、皮膚致敏試驗(yàn)、皮內(nèi)反應(yīng)、急性全身毒性、溶血、 凝血（PTT）、體內(nèi)血栓形成、植入、遺傳毒性、生殖毒性等項(xiàng) 目的評(píng)價(jià)。針對(duì)藥物及載體與人體長期接觸的風(fēng)險(xiǎn)，提交了產(chǎn) 品的可瀝濾物分析報(bào)告和毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)報(bào)告、藥物的安全性 資料、載體聚環(huán)氧乙烷代謝情況的支持性資料。申請(qǐng)人還提交 了含有聚環(huán)氧乙烷和 BA9 藥物的支架產(chǎn)品上市使用情況。產(chǎn)品 生物相容性風(fēng)險(xiǎn)可接受。
提交了產(chǎn)品的滅菌確認(rèn)報(bào)告，產(chǎn)品采用環(huán)氧乙烷滅菌，無 菌保證水平為 10-6，提供了滅菌微生物和物理性能鑒定報(bào)告。提 交了環(huán)氧乙烷殘留量和 2-氯乙醇?xì)埩袅繙y(cè)試報(bào)告。?
該產(chǎn)品有效期為兩年。申請(qǐng)人提供了貨架有效期實(shí)時(shí)老化 驗(yàn)證報(bào)告。包括產(chǎn)品穩(wěn)定性、包裝完整性和模擬運(yùn)輸驗(yàn)證。?
申請(qǐng)人采用豬模型分別開展了體內(nèi)使用性能、安全性、體 內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)及組織分布的動(dòng)物試驗(yàn)研究。?
申請(qǐng)人通過臨床試驗(yàn)路徑開展臨床評(píng)價(jià)，臨床試驗(yàn)采用前 瞻性、多中心、隨機(jī)、盲法、平行對(duì)照、優(yōu)效性設(shè)計(jì)，臨床試 驗(yàn)共入組 206 例受試者，其中試驗(yàn)組 105 例，對(duì)照組 101 例。對(duì)照組受試者接受普通球囊擴(kuò)張導(dǎo)管（Powerline）治療。?
臨床試驗(yàn)的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為 9 個(gè)月病變節(jié)段內(nèi)晚期管腔丟 失（病變水平以及受試者水平）。次要評(píng)價(jià)指標(biāo)為介入治療成 功率（包括器械成功、病變成功及臨床成功）；術(shù)后 9 個(gè)月的 再狹窄率；術(shù)后、術(shù)后 30 天、6 個(gè)月、9 個(gè)月、12 個(gè)月時(shí)器械 相關(guān)的心血管臨床復(fù)合終點(diǎn)，即靶病變失?。═LF），包括心源 性死亡、靶血管心肌梗死及臨床癥狀驅(qū)動(dòng)的靶病變血運(yùn)重建（CD-TLR）。安全性評(píng)價(jià)內(nèi)容包括術(shù)后、術(shù)后 30 天、6 個(gè)月、9 個(gè)月、12 個(gè)月主要不良心血管事件發(fā)生率（受試者包括心源性 死亡或全因死亡、所有心肌梗死、靶病變/靶血管血允重建、重 復(fù)介入治療或冠狀動(dòng)脈旁路植入的復(fù)合終點(diǎn)）、病變擴(kuò)張?zhí)幯?栓發(fā)生率（受試者包括早期、晚期及極晚期時(shí)間范圍內(nèi)，確定 的、可能的病變擴(kuò)張?zhí)幯ǎ?、不良事件、器械缺陷?
臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：在 FAS 集，主要評(píng)價(jià)指標(biāo) 9 個(gè)月病變 節(jié)段內(nèi)晚期管腔丟失（病變水平）試驗(yàn)組為 0.17±0.32mm，對(duì) 照組為 0.29±0.35mm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0034）；試驗(yàn) 組與對(duì)照組的組間差值為-0.11mm，95%置信區(qū)間為（-0.2111， -0.0189）mm。主要評(píng)價(jià)指標(biāo) 9 個(gè)月病變節(jié)段內(nèi)晚期管腔丟失（受 試者水平）試驗(yàn)組為 0.17±0.32mm，對(duì)照組為 0.29±0.35mm， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0043），試驗(yàn)組與對(duì)照組的組間差值 為-0.12mm，95%置信區(qū)間為（-0.2141，-0.0165）mm 。在 PPS 集，主要評(píng)價(jià)指標(biāo) 9 個(gè)月病變節(jié)段內(nèi)晚期管腔丟失（病變水平） 試驗(yàn)組為 0.16±0.29mm，對(duì)照組為 0.30±0.35mm，差異有統(tǒng)計(jì) 學(xué)意義（P=0.0010）。試驗(yàn)組與對(duì)照組的組間差值為-0.14mm， 95%置信區(qū)間為（-0.2361，-0.0486）mm。主要評(píng)價(jià)指標(biāo) 9 個(gè)月 病變節(jié)段內(nèi)晚期管腔丟失（受試者水平）試驗(yàn)組為 0.16± 0.29mm ， 對(duì) 照 組 為 0.30 ± 0.35mm ，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P=0.0011），試驗(yàn)組與對(duì)照組的組間差值為-0.14mm，95%置 信區(qū)間為（-0.2389，-0.0472）mm。?
次要評(píng)價(jià)指標(biāo)結(jié)果顯示：1.在 FAS 集，試驗(yàn)組介入成功率 為 94.29%，對(duì)照組為 92.08%。在 PPS 集，試驗(yàn)組介入成功率結(jié)果為 94.38%，對(duì)照組為 90.91%。組間比較結(jié)果均顯示差異無統(tǒng) 計(jì)意義。2.在 FAS 集，試驗(yàn)組術(shù)后 9 個(gè)月再狹窄率為 7.45%，對(duì) 照組為 12.50%。在 PPS 集，試驗(yàn)組術(shù)后 9 個(gè)月再狹窄率為 7.69%， 對(duì)照組為 11.96% 。組間比較結(jié)果均顯示差異無統(tǒng)計(jì)意義。3. 在 FAS 集，試驗(yàn)組靶病變失敗率在術(shù)后至出院前、術(shù)后 30 天、 術(shù)后 6 個(gè)月、術(shù)后 9 個(gè)月及術(shù)后 12 個(gè)月分別為 0.95%、0.95%、 0.95%、6.67%及 6.67%，對(duì)照組在術(shù)后至出院前、術(shù)后 30 天、 術(shù)后 6 個(gè)月、術(shù)后 9 個(gè)月及術(shù)后 12 個(gè)月的靶病變失敗率分別為 1.98%、2.97%、5.94%、12.87%及 13.86%，組間比較結(jié)果顯示差 異無統(tǒng)計(jì)意義。在 PPS 集，試驗(yàn)組術(shù)后至出院前、術(shù)后 30 天、 術(shù)后 6 個(gè)月、術(shù)后 9 個(gè)月及術(shù)后 12 個(gè)月的靶病變失敗率分別為 1.12%、1.12%、1.12%、7.87%及 7.87%，對(duì)照組術(shù)后至出院前、 術(shù)后 30 天、術(shù)后 6 個(gè)月、術(shù)后 9 個(gè)月及術(shù)后 12 個(gè)月的靶病變 失敗率分別為 2.27%、3.41%、5.68%、13.64%及 14.77%，組間 比較結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計(jì)意義。
安全性評(píng)價(jià)結(jié)果顯示：試驗(yàn)組累計(jì) 15 例受試者發(fā)生主要不 良心血管事件，其中所有心肌梗死 1 例，任何再次血運(yùn)重建 14 例，術(shù)后至出院前、術(shù)后 30 天、術(shù)后 6 個(gè)月、術(shù)后 9 個(gè)月及術(shù) 后 12 個(gè)月的主要不良心血管事件發(fā)生率分別為 0.95%、0.95%、 1.90%、13.33%及 14.29%，無全因死亡事件發(fā)生。對(duì)照組累計(jì) 22 例受試發(fā)生者主要不良心血管事件，其中全因死亡 2 例，所 有心肌梗死 4 例，任何再次血運(yùn)重建 19 例，術(shù)后至出院前、術(shù) 后 30 天、術(shù)后 6 個(gè)月、術(shù)后 9 個(gè)月及術(shù)后 12 個(gè)月的主要不良 心血管事件發(fā)生率分別為 1.98%、3.96%、6.93%、18.81%及21.78%。主要不良心血管事件組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。試驗(yàn)組無病 變擴(kuò)張?zhí)幯ㄐ纬桑瑢?duì)照組發(fā)生率為 1.98%。不良事件發(fā)生率和 嚴(yán)重不良事件發(fā)生率組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。試驗(yàn)器械發(fā)生 1 例器 械缺陷，試驗(yàn)器械無法通過血管近端至遠(yuǎn)端靶病變處，予以更 換器械后順利至靶病變處，完成操作。?
綜上，臨床資料符合技術(shù)審評(píng)要求。?
四、產(chǎn)品受益風(fēng)險(xiǎn)判定?
參照《YY/T 0316-2016 醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng) 用》，對(duì)該產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。對(duì)目前已知及可預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)采取了 風(fēng)險(xiǎn)控制措施，經(jīng)綜合評(píng)價(jià)，在目前認(rèn)知水平上，認(rèn)為該產(chǎn)品 獲益/受益大于風(fēng)險(xiǎn)。?
·必須審慎地選擇患者，因?yàn)槭褂么祟惼餍悼赡軙?huì)導(dǎo)致亞急 性血栓形成、血管并發(fā)癥和/或出血事件的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。
·對(duì)優(yōu)美莫司和聚環(huán)氧乙烷過敏的患者若使用此器械可能 會(huì)出現(xiàn)過敏反應(yīng)。? 應(yīng)由接受過相關(guān)培訓(xùn)的專業(yè)人士來完成手術(shù)的操作。?
·球囊擴(kuò)張壓力不應(yīng)超過最大推薦充盈壓力。
·請(qǐng)使用前認(rèn)真核實(shí)，不要使用超過有效期的產(chǎn)品。?
·使用本產(chǎn)品的醫(yī)院必須具備在發(fā)生潛在損傷或出現(xiàn)危及 生命的并發(fā)癥時(shí)能夠快速、緊急處理的條件。?
·本產(chǎn)品在出廠前已經(jīng)過滅菌處理。僅供一次性使用，請(qǐng)勿 自行滅菌重復(fù)使用。?
·在使用前，請(qǐng)仔細(xì)檢查包裝，不要使用包裝破損的產(chǎn)品。?
·為減少球囊過度充盈的危險(xiǎn)，建議采用帶壓力表(經(jīng)過校 準(zhǔn))的充盈壓力泵。?
·在使用產(chǎn)品前，請(qǐng)仔細(xì)閱讀產(chǎn)品說明書。?
·本品僅為一次性使用的醫(yī)療器械，不能將其重復(fù)消毒或使 用。注意產(chǎn)品的“失效日期”，必須在標(biāo)注的失效日期前使 用。?
·如因物理或化學(xué)損傷造成球囊涂層磨損者，請(qǐng)勿使用。?
·為了防止藥物球囊穿過狹窄血管時(shí)球囊上的藥物涂層脫 落，建議使用 PTCA 球囊對(duì)病變進(jìn)行預(yù)擴(kuò)張。?
·在進(jìn)行球囊擴(kuò)張前必須確認(rèn)選擇合適型號(hào)規(guī)格的產(chǎn)品。?
·從包裝取出球囊導(dǎo)管及通過止血閥時(shí)必須極度謹(jǐn)慎，以保 證球囊系統(tǒng)完好無損或始終保持無菌狀態(tài)。
·請(qǐng)勿過早擴(kuò)張球囊。不得超出建議的球囊最大推薦充盈壓 力。
·如果您在導(dǎo)管插入期間明顯感覺到任何阻力，不得再用力 推動(dòng)導(dǎo)管。此阻力能損害球囊導(dǎo)管。如果通過導(dǎo)引導(dǎo)管向 前推動(dòng)球囊導(dǎo)管時(shí)還存在阻力，請(qǐng)撤回整套傳輸系統(tǒng)。?
·如需要，同一球囊可以進(jìn)行二次擴(kuò)張。為避免藥物過量， 不要使用第二個(gè)球囊對(duì)同一病變進(jìn)行重復(fù)擴(kuò)張。?
·如果沒有按照上述步驟操作和/或過度用力推送或回撤導(dǎo) 管，則可能導(dǎo)致導(dǎo)管配件的脫落或損壞。?
·如為了處理下一個(gè)血管或病變而需要保留導(dǎo)絲目前的位 置時(shí)，則將導(dǎo)絲留在原位上，只移動(dòng)導(dǎo)管的所有其他所有 配件。?
優(yōu)美莫司涂層冠狀動(dòng)脈球囊擴(kuò)張導(dǎo)管禁用于以下情形：?
2.不能進(jìn)行經(jīng)皮球囊血管成形術(shù)的患者?
4.對(duì)優(yōu)美莫司及其衍生物過敏者?
7.其他不利于球囊輸送或球囊擴(kuò)張的病變（如嚴(yán)重鈣化病 變、靶病變扭曲等）?
10.經(jīng)處理后，冠狀動(dòng)脈靶血管仍然完全閉塞導(dǎo)致球囊無法 通過?
綜合評(píng)價(jià)意見?
本申報(bào)產(chǎn)品屬于創(chuàng)新醫(yī)療器械（創(chuàng)新編號(hào)：CQTS2100097）。依據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（國務(wù)院令第 739 號(hào)）、《醫(yī)療器械注冊(cè)與備案管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令 2021 年第 47 號(hào)）等相關(guān)醫(yī)療器械法規(guī)與配套規(guī)章，經(jīng)對(duì)申請(qǐng)人提交的注冊(cè)申報(bào)資料進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),申報(bào)產(chǎn)品符合安全性、有效性的要 求，符合現(xiàn)有認(rèn)知水平，建議準(zhǔn)予注冊(cè)。
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