受理號(hào)：CQZ2000627
醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審評(píng)報(bào)告?
申請(qǐng)人名稱：杭州亞慧生物科技有限公司?
國家藥品監(jiān)督管理局?
醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心
基本信息
一、申請(qǐng)人名稱 杭州亞慧生物科技有限公司?
二、申請(qǐng)人住所 浙江省杭州市濱江區(qū)長(zhǎng)河街道濱安路688號(hào)6幢1層105室?
三、生產(chǎn)地址 浙江省杭州市濱江區(qū)長(zhǎng)河街道濱安路688號(hào)6幢1層105室
技術(shù)審評(píng)概述?
（一）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成?
本產(chǎn)品由人血白蛋白溶液、琥珀酰亞胺琥珀酸酯-聚乙二醇琥珀酰亞胺琥珀酸酯（簡(jiǎn)稱：SS-PEG-SS）、無菌溶劑和一次性 使用無菌雙聯(lián)混藥包4個(gè)部件組成。產(chǎn)品所用人血白蛋白溶液以市售藥品級(jí)20%人血白蛋白為原 料，在其中加入少量磷酸二氫鈉-碳酸鈉緩沖鹽調(diào)節(jié)pH，分裝后 經(jīng)電子束輻照滅菌。SS-PEG-SS為萬級(jí)車間生產(chǎn)產(chǎn)品，分子量約 為4000D，分裝后經(jīng)電子束輻照滅菌。無菌溶劑成分為水，經(jīng)濕 熱滅菌。一次性使用無菌雙聯(lián)混藥包經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌。?
肺實(shí)質(zhì)切除術(shù)中，用標(biāo)準(zhǔn)縫合/釘合法等常規(guī)方法閉合創(chuàng)面 后，浸沒式氣漏測(cè)試法觀察臟層胸膜仍存在2級(jí)漏氣時(shí)，可在閉 合后在臟層胸膜漏氣部位使用本產(chǎn)品進(jìn)行輔助封合。?
本產(chǎn)品主要組分人血白蛋白溶液和SS-PEG-SS在混合時(shí)發(fā)生 親核取代反應(yīng)，形成以酰胺鍵結(jié)合的交聯(lián)大分子，即水凝膠。水 凝膠的粘合力一方面來自水凝膠內(nèi)部分子以酰胺鍵交聯(lián)鍵合的作 用力，另一方面是改性聚乙二醇與施用部位組織蛋白質(zhì)的氨基發(fā) 生同樣親核取代反應(yīng)的鍵合力。
申報(bào)產(chǎn)品由人血白蛋白溶液、琥珀酰亞胺琥珀酸酯-聚乙二 醇-琥珀酰亞胺琥珀酸酯（簡(jiǎn)稱：SS-PEG-SS）、無菌溶劑（水） 和一次性使用無菌雙聯(lián)混藥包組成，對(duì)于人血白蛋白溶液和無菌 溶劑（水），企業(yè)參考2020年版《中國藥典》中對(duì)人血白蛋白和 注射用水的要求制定了物理性能和化學(xué)性能等指標(biāo)，對(duì)粘合劑凝 膠參考YY/T 0729-2009 組織粘合劑粘接性能試驗(yàn)方法的系列標(biāo) 準(zhǔn)，制定了終產(chǎn)品的性能要求，同時(shí)根據(jù)該產(chǎn)品特點(diǎn)、結(jié)合臨床 預(yù)期用途和使用要求等制定了其他相關(guān)性能指標(biāo)并進(jìn)行了驗(yàn)證。
本產(chǎn)品為植入器械，與肺組織接觸，申請(qǐng)人依據(jù)GB/T 16886 系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了生物相容性評(píng)價(jià)，選擇開展的生物學(xué)試驗(yàn)包括：熱原試驗(yàn)、溶血試驗(yàn)、急性全身毒性試驗(yàn)、細(xì)胞毒性試驗(yàn)、遲發(fā) 性超敏反應(yīng)、皮內(nèi)反應(yīng)試驗(yàn)、遺傳毒性、植入與降解、亞慢性毒 性試驗(yàn)、淋巴細(xì)胞增殖試驗(yàn)和免疫毒性試驗(yàn)。通過生物學(xué)試驗(yàn)等 證明生物相容性風(fēng)險(xiǎn)可接受。
本產(chǎn)品無菌狀態(tài)提供，人血白蛋白溶液和SS-PEG-SS采用電 子束輻射滅菌。申請(qǐng)人提供了滅菌確認(rèn)報(bào)告，證明無菌保證水平 可達(dá)到10-6（SAL）。無菌溶劑經(jīng)濕熱滅菌，一次性使用無菌雙聯(lián) 混藥包經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌。
該產(chǎn)品在2℃～8℃貯存條件下有效期為2年。申請(qǐng)人提供了 加速老化和實(shí)時(shí)老化條件的有效期驗(yàn)證報(bào)告，包括產(chǎn)品穩(wěn)定性、包裝完整性驗(yàn)證等。
申請(qǐng)人開展了醫(yī)用粘合劑對(duì)新西蘭兔和巴拿馬豬肺漏氣模型 封合的有效性研究，同時(shí)進(jìn)行了申報(bào)產(chǎn)品應(yīng)用于新西蘭兔肺漏氣 模型的遠(yuǎn)期安全性研究。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，產(chǎn)品達(dá)到預(yù)期設(shè)計(jì) 要求。
申請(qǐng)人采用同位素標(biāo)記方法，對(duì)所申報(bào)產(chǎn)品在體內(nèi)的吸收、 分布、代謝和排泄途徑等進(jìn)行了研究。
申請(qǐng)人通過臨床試驗(yàn)路徑開展臨床評(píng)價(jià)。臨床試驗(yàn)在3家臨 床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展，該試驗(yàn)為隨機(jī)、單盲、陽性對(duì)照、多中心、優(yōu) 效的臨床研究，研究目的為評(píng)價(jià)申報(bào)產(chǎn)品醫(yī)用粘合劑用于術(shù)中肺 部手術(shù)創(chuàng)面封合的有效性及安全性。
試驗(yàn)中選擇已上市的可吸收性組織加固材料作為對(duì)照組器 械。擬入組176例受試者。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為術(shù)后無漏氣患者的百分比（30天內(nèi)）。次要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)為胸腔引流管拔除時(shí)間、術(shù) 中無漏氣患者的百分比、漏氣持續(xù)時(shí)間、住院時(shí)間和胸腔感染發(fā) 生率。安全性評(píng)價(jià)為不良事件、嚴(yán)重不良事件、與器械相關(guān)的不 良事件、實(shí)驗(yàn)室檢查、生命體征、影像檢查、切口檢查以及引流 檢查。
臨床結(jié)果顯示，176例患者中有176例納入全分析集 （FAS），167例納入符合方案集（PPS），176例納入安全分析集 （SS）。主要療效指標(biāo)FAS人群：試驗(yàn)組術(shù)后30天內(nèi)無漏氣患者 的百分比為78.41%（69/88），對(duì)照組術(shù)后30天內(nèi)無漏氣患者的百分比為48.86%（43/88）。PPS人群：試驗(yàn)組術(shù)后30天內(nèi)無漏氣 患者的百分比為80.72%（67/83），對(duì)照組術(shù)后30天內(nèi)無漏氣患 者的百分比為51.19%（43/84）。采用CMH卡方進(jìn)行組間比較， FAS人群組間率差95%可信區(qū)間為29.55%（16.02%，43.07%）；PPS人群組間率95%可信區(qū)間為29.53%（15.88%，43.18%），可信 區(qū)間下限高于0，試驗(yàn)組優(yōu)效于對(duì)照組。
次要療效指標(biāo)胸腔引流管拔除時(shí)間、術(shù)中無漏氣患者的百分 比、漏氣持續(xù)時(shí)間等方面，試驗(yàn)組優(yōu)效于對(duì)照組；次要療效評(píng)價(jià) 指標(biāo)住院時(shí)間、胸腔感染發(fā)生率，試驗(yàn)組和對(duì)照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差 異；器械使用評(píng)價(jià)指標(biāo)使用滿意度、粘附性，試驗(yàn)組優(yōu)效于對(duì)照 組，包裝完整性方面，兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)方 面，試驗(yàn)組非劣效于對(duì)照組。
綜上，臨床評(píng)價(jià)資料符合目前的審評(píng)要求。
申報(bào)產(chǎn)品上市后進(jìn)一步完成的工作：產(chǎn)品上市后仍需進(jìn)行嚴(yán) 格的上市后隨訪研究，制定上市后研究方案（建議樣本量不低于 400例，隨訪率不低于80%），進(jìn)一步關(guān)注患者遠(yuǎn)期安全性事件的 發(fā)生情況，包括氣胸、持續(xù)存在的或遲發(fā)的肺漏氣、殘留胸腔積 液/氣、肺不張/肺膨脹不全、肺塌陷、急性呼吸窘迫綜合征 （ARDS）、術(shù)后腎臟異常、需要治療的房性或室性心律失常、心 肌梗塞、心臟驟停、死亡（所有原因）、與肺部手術(shù)有關(guān)的再入 院/干預(yù)等，延續(xù)注冊(cè)時(shí)提交上述資料。
四、產(chǎn)品受益風(fēng)險(xiǎn)判定?
該產(chǎn)品的主要臨床受益：該產(chǎn)品受益主要是用于肺實(shí)質(zhì)切除 術(shù)中，用標(biāo)準(zhǔn)縫合/釘合法等常規(guī)方法閉合創(chuàng)面后，浸沒式氣漏 測(cè)試法觀察臟層胸膜仍存在2級(jí)漏氣的患者，輔助降低術(shù)后漏氣 發(fā)生率。
該產(chǎn)品的主要臨床風(fēng)險(xiǎn)：該產(chǎn)品潛在風(fēng)險(xiǎn)主要包括肺不張/ 肺膨脹不全、肺塌陷、急性呼吸窘迫、胸腔積液、胸腔積氣、延 遲漏氣等。申請(qǐng)人開展上市后研究對(duì)上述情況進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。
風(fēng)險(xiǎn)控制措施包括產(chǎn)品設(shè)計(jì)和驗(yàn)證、生產(chǎn)過程控制和信息提 示等，說明書中已注明產(chǎn)品的適用范圍、禁忌癥、產(chǎn)品的使用方 法和警示信息、注意事項(xiàng)以及不良反應(yīng)等。
請(qǐng)勿將本產(chǎn)品用于對(duì)人血白蛋白過敏的患者身上。
請(qǐng)勿將本產(chǎn)品用于可能患有腎臟功能不全而無法清除聚乙二 醇負(fù)荷的患者。
氣管、支氣管的開放性或閉合性缺損（包括任何肺切除術(shù)、 任何氣管/支氣管成形術(shù)）漏氣，不適用于本產(chǎn)品。
請(qǐng)勿將本產(chǎn)品噴涂于主支氣管或肺葉支氣管的開放性或閉合 性缺損上（包括接受肺切除術(shù)、任何袖狀切除術(shù)或支氣管成形術(shù) 的患者），因?yàn)檫@可能增加支氣管-胸膜腔瘺管的發(fā)生率。
請(qǐng)勿將本產(chǎn)品用于氧化再生纖維素、吸收性明膠海綿或臟層 胸膜以外的任何其他表面上，因?yàn)榭赡芷茐酿ぶ砸约邦A(yù)期效 果。每位患者使用本產(chǎn)品不得超12mL。請(qǐng)勿將本品應(yīng)用于孕婦、兒童。
綜合評(píng)價(jià)意見?
該申報(bào)產(chǎn)品屬于創(chuàng)新醫(yī)療器械項(xiàng)目，創(chuàng)新審查受理號(hào) CQTS1700063。申請(qǐng)人的注冊(cè)申報(bào)資料符合現(xiàn)行要求。依據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（國務(wù)院令第 680 號(hào)）、《醫(yī) 療器械注冊(cè)管理辦法》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局令 2014 年 第 4 號(hào)）等相關(guān)醫(yī)療器械法規(guī)與配套規(guī)章，經(jīng)對(duì)申請(qǐng)人提交的注 冊(cè)申報(bào)資料進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，申報(bào)產(chǎn)品符合安全性、有效性的要求， 符合現(xiàn)有認(rèn)知水平，建議準(zhǔn)予注冊(cè)。
2022年8月22日
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