近日，阿斯利康/第一三共宣布FDA提前批準其ADC藥物Enhertu(fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki，T-DXd，DS-8201)新適應(yīng)癥，用于治療無法切除或轉(zhuǎn)移性HER2低表達(HER2-low)乳腺癌患者。
據(jù)悉，第一三共在7月25日宣布FDA授予該申請優(yōu)先審評資格，F(xiàn)DA此次通過實時腫瘤學審評(RTOR)和奧比斯計劃(Project Orbis)批準DS-8201，比預(yù)定的日期提前了4個月。FDA指出，這是首個獲批用于HER2低表達乳腺癌亞型患者的療法，該亞型是新定義的HER2陰性乳腺癌亞型。
乳腺癌是全球最常見的癌癥，也是癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一。在所有乳腺癌患者中，約半數(shù)的腫瘤為HER2低表達，其發(fā)生在激素受體(HR)陽性和HR陰性疾病中。目前，接受內(nèi)分泌（激素）治療后出現(xiàn)進展的HER2低表達HR陽性腫瘤患者的治療選擇仍然有限。對于HR陰性患者，很少有效的靶向治療選擇。
而DS-8201是由阿斯利康和第一三共合作開發(fā)推廣的一種新型靶向HER2的ADC藥物。由人源化抗HER2 IgG1抗體、可裂解的GGFG四肽連接子和拓撲異構(gòu)酶I抑制劑（喜樹堿衍生物Dxd）組成，具備精準靶向和高效低毒的雙重優(yōu)勢，主要藥理作用如下：
▲ DS-8201藥理作用??圖片來源：參考資料2
DS-8201在結(jié)構(gòu)和機制上具有的獨特屬性構(gòu)成其強大抗腫瘤活性的基礎(chǔ)，因而在HER2低水平下也顯示出細胞毒性，可廣泛覆蓋不同HER2表達水平的乳腺癌患者。
值得注意的是，此項批準主要基于此前DESTINY-Breast04的III期試驗數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)已在美國臨床腫瘤學會(#ASCO22)年會的主席全體會議上公布并發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上。DESTINY-Breast04 結(jié)果表明，DS-8201表現(xiàn)出優(yōu)于化療的無進展生存期和總生存期獲益：
在HR+和總?cè)巳褐?，T-DXd組的中位無進展生存期(mPFS)分別為10.1和9.9個月，中位總生存期(mOS)分別為23.9和23.4個月，顯著優(yōu)于對照組。
▲ 圖片來源：參考資料1
在HR-人群中，T-DXd組和TPC組的mPFS分別為8.5和2.9個月(HR=0.46)；T-DXd組和TPC組的mOS分別為18.2個月和8.3個月(HR=0.48)。
▲ 圖片來源：參考資料1
另外，在安全性方面，最常見的與治療相關(guān)的不良事件，T-DXd組為ILD/肺炎（8.2%），TPC組為外周感覺性神經(jīng)病變（2.3%）；最常見的與劑量降低相關(guān)的不良事件，T-DXd組為惡心和疲乏（4.6%），TPC組為中性粒細胞減少癥（14.0%）。
特殊藥物相關(guān)不良反應(yīng)，ILD/肺炎，T-DXd組和TPC組分別為12.1%和0.6%；左心室功能障礙，T-DXd組和TPC組分別為4.3%和0.5%。
▲ 圖片來源：參考資料1
綜合以上數(shù)據(jù)來看，DESTINY-Breast04研究達到了主要和次要終點，所有亞組均能獲益，且未發(fā)現(xiàn)新的安全性問題。
值得一提的是，第一三共/阿斯利康分別于6月22日和6月27日向歐洲藥品管理局(EMA)和日本藥監(jiān)局(PMDA)提交DS-8201治療HER2低表達（IHC1+或IHC2+/ISH-）乳腺癌患者的上市申請，該申請已得到EMA確認并由EMA人用藥品委員會(CHMP)開始科學審查程序。
目前，“HER2低表達”乳腺癌患者在常限制于內(nèi)分泌治療或化療基礎(chǔ)上聯(lián)合曲妥珠單抗進行輔助治療，且治療效果不佳。然而，一些新型靶向HER2的療法在“HER2低表達”乳腺癌中有明顯的療效。
首先，靶向HER2的ADC藥物。除了此次獲批的DS-8201，其他ADC藥物也正在如火如荼的開展。如樂普生物研發(fā)的ADC藥物MRG002，該藥物在臨床前研究中顯示對HER2低表達乳腺癌有效。目前，正在進行II期研究，評估MRG002在HER2低表達乳腺癌中的安全性和抗腫瘤活性。
其次，抗HER2藥物成為乳腺癌治療的重要手段。一方面，研究者們正在研究針對低表達乳腺癌的新型抗HER2單克隆抗體，如margetuximab ，現(xiàn)已進入II期臨床。另一方面，雙抗ZW25體內(nèi)研究顯示其在“HER2低表達”乳腺癌中具有抗腫瘤活性，目前該研究仍處于I期。
此外，針對HER2受體的疫苗也在研究中，特別是nelipepimut-S。I期和II期臨床試驗顯示，任何水平的HER2表達（IHC1+、2+或3+）的患者在接種疫苗后都會產(chǎn)生對HER2的免疫力。目前，該III期試驗并未直接證明接種疫苗對“HER2低表達”乳腺癌患者的無病生存期、總生存期和無癥狀復(fù)發(fā)生存期方面的臨床作用。
“HER2低表達”乳腺癌是一種獨特的乳腺癌亞型，盡管在過去它被認為是HER2陰性乳腺癌。有證據(jù)表明，與HER2陰性乳腺癌相比，“HER2低表達”亞型在分子基礎(chǔ)以及治療反應(yīng)方面具有特殊性，對于這種乳腺癌我們應(yīng)嘗試新型治療方法，期待HER2低表達有越來越多的臨床研究成果，為該類型乳腺癌患者提供更多的臨床治療方案。
參考資料
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