打針從來就不是一件愉快的事，但我們從出生起就不得不經歷。

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因為怕疼，許多小朋友都特別害怕打針。

因為胰島素注射的次數頻繁，許多糖尿病患者身上都布滿了針眼。

那么，有沒有一種無痛無創(chuàng)的打針給藥方式？

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微針通?？梢远x為高10-2000μm、寬10-50μm的針，具有給藥意義的裝置是微針陣列，即許多微針以陣列的方式排列在給藥載體上。微針的長度在幾百微米到幾毫米不等，它可以恰好穿過皮膚角質層而又不觸及痛覺神經，在皮膚表面形成給藥通道，使藥物到達皮膚指定深度，并進入皮下的毛細管網被吸收，在起到促進藥物滲透的同時又不引起痛感和皮膚損傷。因此，微針有助于提高藥物的給藥效率和改善病人的依從性。

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對于這一突破性成果，央視曾三次進行采訪報道。

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1、2010年CCTV－1《新聞聯(lián)播》報導；

2、2011年CCTV-10 《科教頻道》專題報導；

3、2013年CCTV－13《新聞頻道》報導：《納米微針注射，告別打針疼痛》

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2020年11月，在美國權威科普類雜志《科學美國人》評選的2020年有望改變世界的十大新型技術中，微針給藥技術名列榜首。根據新思界產業(yè)研究中心分析，未來微針給藥在腫瘤、眼科疾病、麻醉、牙科等領域的開發(fā)前景非常可觀，在醫(yī)療、保健和生物學等領域也會帶來新的突破，預計到2024年，中國微針給藥系統(tǒng)的市場規(guī)模將達到17億元。

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國內外微針企業(yè)一覽

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動脈網通過系統(tǒng)梳理國內外微針市場發(fā)展情況，發(fā)現：

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1、作為一種新型透皮給藥技術，微針無痛微創(chuàng)，方便安全，應用場景廣泛

2、歐美國家和地區(qū)更偏向于將微針技術應用于生物醫(yī)藥、醫(yī)療器械方面；日韓國家的微針企業(yè)則以醫(yī)美路線為主；中國微針市場起步較晚，發(fā)展走向與日韓市場類似

3、目前國內公眾對于微針技術的認識處于早期，微針產品需要一段時間進行市場教育

4、國內關于微針技術藥物/器械相關的審評審評政策基本空白，存在不確定性

5、微針產品發(fā)展前景廣闊，目前需解決產業(yè)化、給藥量、生產工藝質量標準等問題

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微針給藥：無痛微創(chuàng)，方便安全，應用場景廣泛

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微針給藥能夠實現緩釋、控釋功能，可用于小分子、生物制劑、疫苗、細胞內DNA/RNA等透皮遞送，疫苗、糖尿病、皮膚病、醫(yī)美是微針在現階段的主要研究方向。

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作為一種新型透皮給藥方式，微針給藥方式集皮下注射給藥和透皮給藥方式的優(yōu)點于一體，不僅無痛微創(chuàng)，安全性高，而且藥物吸收效率高。

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簡單概述微針給藥系統(tǒng)最重要的優(yōu)勢在于：

①可使大分子穿透角質層

②微針傳遞藥物幾乎無損傷性、無痛感、依從性高

③使用方便劑量穩(wěn)定、可控性強

④生物利用度高，成本低，相當于皮下注射

⑤患者可自行給藥，方便安全。

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受生產工藝條件限制，發(fā)展較晚

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既然微針技術有如此多的優(yōu)點，為何我們在市面上并未廣泛地見到其“蹤跡”？

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原來，微針給藥技術的原理雖然早在1959年就被美國科學家AlanRichardWagner提出來并申請了專利，但受當時的生產工藝條件限制，始終達不到微針的工藝要求。哪怕到1979年，微針給藥的專利都過期了，從事相關研究的科研人員仍是寥寥無幾。

（圖源：青瀾生物BP）

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微針給藥屬于一個系統(tǒng)工程，它需要醫(yī)藥材料、工藝、設備、制劑等各方面進行系統(tǒng)創(chuàng)新，才可以最終摘取“果實”。一直到20世紀90年代，微機電系統(tǒng)技術得到前所未有的發(fā)展，高精度半導體、微電子設備出現，微納米級器件制造快速升級，微針這種微結構器件才得以成為現實。

發(fā)展?jié)摿薮?，多家企業(yè)入局，海歸精英紛紛回國創(chuàng)業(yè)

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微針(Microneedle, MN)可以主要根據材料和給藥方式這兩大維度進行分類。

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從制作材料的角度可以按照硅、玻璃、陶瓷、金屬、水凝膠、高分子聚合物、糖等劃分。此處需要強調的是，市面上、網上很多所謂的微針，并不是真正意義上的“微針”。大家在一些美容機構、線上商城常見到的滾輪針、其他導入儀器的針（由金屬制作，針高0.8-1.2mm不等），并非是無痛微創(chuàng)，技術含量相對較低，對皮膚具有一定的傷害性，所以不在我們今天的討論范圍內。

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從給藥方式來看，主要可以分為實心微針、包衣微針、可溶性微針和空心微針。

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圖為不同類型的微針通過各異的方式將藥物輸送到表皮中

（a）實心微針(Solid MN)；（b）涂層微針(Coated MN)；（c）可溶解微針(Dissolving MN)；（d）空心微針(Hollow MN)（圖源：公開資料）

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實心微針

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實心微針是先通過微針在皮膚上形成微孔洞，移除微針后將涂有藥物的貼片敷在微孔洞上，使藥物從微孔洞中擴散入皮膚。這種方式操作較為簡單，不需要組裝外部驅動裝置，但這種方式給藥量不容易控制。

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國外代表企業(yè)主要有3M公司；國內代表企業(yè)包括納通生物、元旭生物等。

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a.?納通生物

納通生物是我國微針產業(yè)的先頭部隊，由八位資深科學家創(chuàng)立于2007年。該公司專注于納米無創(chuàng)導入類設備及產品的研發(fā)、生產、銷售、服務，產品領域覆蓋基礎醫(yī)療、醫(yī)療美容、生活美容及日化產品系列。其核心產品納米晶片，在材質上采用了高純度的單晶硅經納米，針尖直徑不足80nm，粗細相當于頭發(fā)絲的千分之一，并以此建立了全球首家將納米晶片技術帶入皮膚管理、護理乃至治療領域的品牌—納晶?。

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納通生物目前與10多萬家專業(yè)美容機構、300多家專業(yè)生產廠商、多家世界級護膚品牌公司已經達成合作，產品遠銷英國、法國、美國、韓國、日本、東南亞等20多個國家和地區(qū)，年銷售收入過億，估計離上市不遠了。

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b.元旭生物

元旭生物成立于2016年，創(chuàng)立于山東，集合了清華大學等國內外著名高校的博士及精英，攜多項國家專利、使用自主研發(fā)的微納米加工技術，開發(fā)出了99.999%高純硅微針和納米聚合物微針等多款美容護膚產品。AVINOR/艾薇納是由該公司出品的高科技護膚品牌，艾薇納納米促滲儀是其代表產品。

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包衣微針

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包衣微針是先在微針針體上包被上藥物，然后藥物隨微針一起進入皮膚，進而擴散入血液。國外做涂層微針的企業(yè)主要有兩家：Zosano Pharma和Vaxxas Nanopatch。

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Zosano Pharma通過手持式施藥器，將粘合劑施加到指定部位并控制好施藥量。手持施藥器在涂抹粘合劑的時候，微注射劑會滲透皮膚，讓藥物通過毛細血管快速溶解和吸收。

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Vaxxas Nanopatch代表產品為佐米曲普坦包衣微針，用于治療偏頭痛。此外，該公司還與禮來合作推出了甲狀旁腺激素新產品ZP-PTH，用于治療骨質疏松癥。

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可溶解微針

用生物可降解的聚合物材料搭載藥物活性成分制成可溶解的微針在穿透皮膚角質層后，針體上含有的功能性藥物成分會隨著可溶性微針的溶解共同釋放，使得藥物分子物理性透過角質層屏障，從而實現皮下組織及人體對藥物的滲透吸收。此種給藥方式并不需要像其他微針那樣需要在插入針體給藥后移除針體，可溶解微針僅需在給藥后移除敷貼即可，無創(chuàng)、安全、高效，患者依從性好。

（圖源：優(yōu)微生物提供）

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此外，可溶解微針產品不會存在重復使用的問題，降低了交叉感染的風險；使用后無銳器存留，醫(yī)療廢棄物更易處理；根據治療需求改變輔料及針體形狀，制作出不同降解速度的可溶性微針。

因為可溶解微針具有較多的優(yōu)點，國內外在開發(fā)這方面的微針技術最為豐富。

國外這方面主要有Corium在研的甲狀旁腺激素hPTH，Micron Biomedical的流感疫苗微針貼，Prometheon Pharma的胰島素微針貼，LG、Raphas、COSMED的抗皺、美白微針貼等。國內開展的企業(yè)主要包括中科微針、優(yōu)微生物、青瀾生物、廣州新濟、納麗生物、儷齡之密等。

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a.中科微針

中科微針成立于2018年，出身于中科院理化所高云華研究員科技產業(yè)化團隊。該公司自主研發(fā)的新一代聚合物微針給藥技術平臺已正式走向市場，主要面向醫(yī)美行業(yè)與醫(yī)藥行業(yè)。中科微針目前已實現年產數千萬片的全自動生產，建成全球出貨量最大的微針給藥生產工廠，應用領域涉及提高免疫響應和接種覆蓋面的疫苗、需要提高靶向性的免疫治療藥物、需要多次注射的生物藥物、兒童用藥與皮膚相關用藥等。2018年，中科微針在重慶落地成立了全資子公司，投資4000萬元建設了4條生產線，欲在重慶建成年產2億片的微針給藥生產基地。

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b.優(yōu)微生物

優(yōu)微（珠海）生物科技有限公司成立于2017年，由在透皮給藥領域深耕十余年的三名海歸博士聯(lián)合創(chuàng)辦。目前該公司已經建成基于自主創(chuàng)新工藝的完整可溶性微針透皮給藥技術轉化平臺及可滿足定制化需求的可溶性微針無痛透皮給藥貼片全自動生產線，可為客戶提供透皮給藥創(chuàng)新劑型CRO服務和大分子藥物透皮給藥解決方案，以及大健康和美容領域創(chuàng)新產品的開發(fā)、技術支持和生產。目前優(yōu)微生物的單條全自動化產線可實現年產數千萬貼，可為制藥公司及美容產品品牌方提供完善服務。

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在動脈網近期對于優(yōu)微生物的采訪中，公司創(chuàng)始人冷鋼博士表示，優(yōu)微生物未來會繼續(xù)在可溶性微針創(chuàng)新生產工藝和產業(yè)化上持續(xù)發(fā)力，并研究、探索可溶性微針透皮給藥技術在生物醫(yī)藥、大健康、醫(yī)療器械等領域的應用可行性，讓微針技術不僅能在醫(yī)美和大健康領域造福消費者，同時能夠真真切切地解決臨床需求，最大化地發(fā)揮出其臨床價值。

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c.青瀾生物

青瀾生物成立于2020年，現已在深圳建成3條全自動生產線，單線產量達到400萬片/月，年產微針給藥貼片近1.5億片，且具備根據市場需求情況迅速擴充生產線和產品線的能力。

青瀾生物推出的產品主要包括可溶解微針祛斑、祛皺貼，可溶解微針減肥貼、可溶解微針生發(fā)貼也已經實現了大批量量產，產品已廣泛進入美容院等化妝品銷售渠道。2020年底，部分省區(qū)消費者已經可以在當地醫(yī)院購買到該公司的微針產品。據該公司創(chuàng)始人江林博士透露，目前公司正在與部分生物醫(yī)藥公司進行接洽，布局微針在疫苗領域的研究。

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d.廣州新濟

廣州新濟藥業(yè)始創(chuàng)于2007年，公司主營業(yè)務包括藥物制劑研發(fā)服務、高端藥物制劑研發(fā)及成果轉讓。公司核心研發(fā)人員由具有醫(yī)學、藥學、化學背景的博士、碩士組成，碩博比例超過35%，80%的研發(fā)人員來自國內外大型制藥企業(yè)?？扇苄晕⑨槷a業(yè)化制劑技術是該公司六大核心制劑技術之一。但目前未有產品上市。

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e.納麗生物

廣州納麗生物成立于2017年，專門研制超納微晶及相關美容儀器。晶立靚?是公司推出的對外品牌。納麗生物研發(fā)生產的微針種類較多，包括單晶硅微晶、合金實心微晶、合金空心微晶、可溶解微晶等多款微針產品。值得一提的是，納麗生物研制成的可降解微晶是錐臺型針尖，據說是借鑒了中國新式穿甲彈的制作機理，針體韌性好舒適感強、易穿刺不易斷、更安全。

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f.儷齡之密

儷齡之密（武漢天時維生物科技有限公司）于2018年在湖北武漢成立，是一家擁有三甲醫(yī)院與國內外知名院校專業(yè)研發(fā)和服務背景的高新技術生物科技企業(yè)。該公司與武漢華中科技大學合作共建了“組織修復與護理高分子材料聯(lián)合研發(fā)中心”，其推出的“可溶微晶眼貼”在2019年上市，在消費者市場上取得了重大突破，多位明星為其代言，天貓、京東旗艦店等線上渠道都能買到其產品。

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空心微針

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空心微針類似于微米級的注射針，具有注射給藥和透皮給藥的雙重特點。此給藥方式通常借助外界壓力使藥物溶液通過空心微針的孔道，從而到達皮膚中的指定位置，最終達到給藥的目的。這種方式的一個優(yōu)點是，當借助外部藥液驅動裝置時，給藥速率可以控制，且可以實現定量、精確的藥物輸送量。

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作為一種新型的透皮給藥技術，空心微針近年來在疫苗和胰島素等生物大分子藥物的遞送方面顯示出極大的潛力。但空心微針加工難度相對大，且針體內通孔嚴重影響針體強度，是制約其發(fā)展的關鍵問題之一。但近年來，隨著微細加工技術的出現和對空心微針給藥技術的進一步開發(fā)及推廣，相信空心微針能成為臨床中常用的藥物遞送系統(tǒng)，并在疾病的預防和治療中發(fā)揮更廣泛的作用。

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國外像3M、強生旗下的ALZA、碧迪醫(yī)療等都在空心微針技術上做了重點布局。主要應用場景包括提取血液和組織、麻醉以及制備疫苗等。國內以攬微醫(yī)學、納麗生物為主要代表企業(yè)。

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a.攬微醫(yī)學

攬微醫(yī)學于2016年在上海成立，是一家基于微針透皮給藥的平臺型公司，在空心微針、硅微針、可溶解微針方面均有布局。其微針陣列硅及非硅模具MEMS（納米/微米系統(tǒng)技術）技術平臺具有高精度微加工能力，1cm2布列1萬根以上的微針，大大提高了載藥量和注藥通道數量。

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攬微醫(yī)學建立了萬級細胞及衍生制品制備車間，并在江西省贛州市章貢區(qū)政府的支持下設立了醫(yī)美用可溶性微針子公司，同時與代謝疾病領域核心專家哥倫比亞大學強力教授、復旦大學劉赟教授合作，基于其在代謝領域的系列自有專利藥物參與組建了Aponia（愛珀尼雅）醫(yī)學科技有限公司，從事減肥、糖尿病輔助治療等代謝性微針藥物的研發(fā)。目前，該公司與上海交大等單位合作的某型疫苗已經完成了前期評估，在等效試驗中展現出與傳統(tǒng)疫苗注射方式相同的免疫效果。

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據攬微醫(yī)學聯(lián)合創(chuàng)始人楊浩博士介紹，攬微短期會主要聚焦于推動妝字號產品和醫(yī)療器械產品的上市，目前正積極與行業(yè)頭部應用公司進行接洽，長期的話會將疫苗微針和短效蛋白類藥物微針作為切入點，盡快推動真正意義上的載藥微針的上市。

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國內微針市場發(fā)展情況同日韓類似，醫(yī)美路線先行

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由上內容我們可以了解到，歐美國家更偏向于將微針技術應用于生物醫(yī)藥、醫(yī)療器械方面；日韓國家的微針企業(yè)則以醫(yī)美路線為主；中國微針市場起步較晚，發(fā)展走向與日韓市場類似。

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國內主要微針企業(yè)情況一覽

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國內微針市場出現目前這種發(fā)展走向，有幾點原因值得參考。

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1、對于微針企業(yè)來說，進入醫(yī)美市場更容易產生現金流

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相比藥物審評審批的長周期、巨投入，國家對于妝字號產品的要求相對寬松一些，與進入醫(yī)藥市場相比，壁壘相對沒有那么高；微針技術生產出的各種醫(yī)美護膚微針產品，多是經過驗證的具有美白補水的功效成分，如玻尿酸、熊果苷、vc、煙酰胺等。

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追求美的消費者對于這些功效成分普遍認識到位，自然也更愿意買單。企業(yè)能相對快速得到現金流，公司的運轉也更容易維持運轉。日本CosMED Pharmaceutical就是一個很好的先例。

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最初，CosMED想要利用微針技術研究、開發(fā)基于TTS（透皮治療系統(tǒng)）技術的產品，尋找流感疫苗和胰島素等高分子藥物注射的替代給藥方案，結果無心插柳，發(fā)現微針技術應用在醫(yī)美領域也能取得理想效果，并于2008年成立了知名高端化妝品品牌克奧尼斯（Quanis）?？扇芙馕⑨樤卺t(yī)美市場上的良好表現使CosMED獲得了源源不斷的現金流，用以支持該公司繼續(xù)在微針藥物上的研究。目前，克奧尼斯品牌微針產品由國內百洋集團進行代理銷售。

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2、微針技術作為一種新的透皮給藥劑型，政策法規(guī)上尚有空白

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微針技術在國內處于發(fā)展初期，相應的政策法規(guī)還處于相對空白的階段，企業(yè)受到的政策激勵不夠，微針藥物的審評審批又蒙著一層不確定性，部分大藥企對于這方面的合作也持著一種相對保守的態(tài)度。

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3、國內資本對于微針技術的了解不夠深入，企業(yè)往藥械方向發(fā)展缺乏相應的資金支持

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藥品的研發(fā)周期長、投入大，大部分的資金消耗是在臨床試驗階段。沒有足夠的資金支持，很多企業(yè)難以把產品推向臨床。由于國內資本目前對于微針技術的認識仍處于初期階段，大多持一種保守觀望的態(tài)度，對于微針企業(yè)的支持力度不夠。

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初創(chuàng)公司，缺錢少人。企業(yè)在資金上處于捉襟見肘的窘態(tài)，想要迅速在技術上實現飛躍式進步必然面臨著重重阻礙。微針技術在初誕生的40年之所以鮮有人研究，發(fā)展緩慢，就是因為受當時制備工藝環(huán)境條件的限制。

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以上三點，或許是國內大部分微針企業(yè)不約而同地選擇醫(yī)美化妝品方向作為突破口的重要原因。在微針疫苗或者藥物真正上市之前，妝字號微針產品或醫(yī)療器械微針產品或將會是市場的主流。

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客觀看待技術挑戰(zhàn)，微針企業(yè)任重道遠

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長遠來看，以上問題都只是暫時性的。先行準入固然有風險，但先發(fā)市場優(yōu)勢亦不能被低估。目前，微針技術在生物大分子藥物遞送上所發(fā)揮出的亮眼優(yōu)勢已經讓國外多家企業(yè)開始深入布局并快速推進，3M等國外微針排頭兵企業(yè)已經積極布局將微針技術應用于提取血液和組織、麻醉以及制備疫苗等。

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國外新冠疫苗一面世，3M等企業(yè)隨即做出了響應，以探索微針在新冠疫苗上的可行性。據動脈網了解，國內一些微針企業(yè)目前也正在與相關生物制藥企業(yè)進行接洽，探索微針技術在mRNA/DNA疫苗等的可行性。

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此次疫情對于微針的發(fā)展更像是一次難得的機遇：如果微針技術能夠在全球矚目的疫情中取得亮眼突破，其發(fā)展階段無疑會迎來一個新的里程碑。國家也必然會對該項技術持積極擁抱的態(tài)度。

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此時，我們把目光再轉回國內微針市場?？梢钥闯觯壳皣鴥任⑨樒髽I(yè)的發(fā)展走向不過是積極把握了市場形勢。正如此前納通生物CEO徐百在接受動脈網的采訪時強調，“我們雖然是從醫(yī)療美容開始做，但是我們的最終目標一定是解決醫(yī)學問題?！?/strong>

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這也是目前國內大部分微針技術企業(yè)的商業(yè)模式畫布，即先從生活美容和院線美容兩大成熟市場著手做出現金流來，然后再在醫(yī)療器械/藥物上做出價值來，進入基礎醫(yī)療領域。

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發(fā)展走向確定了，但也要客觀看待目前微針行業(yè)仍存在的一些挑戰(zhàn)。

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一是微針產品的產業(yè)化。

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微針的作用原理雖然在逾40年前已經明晰，但直到2015年，日韓、歐美的微針產業(yè)化規(guī)模最大也不過100萬片/年。臨床級別的應用就意味著需要足夠量的產能，生產工藝是否能突破量產的瓶頸，是微針企業(yè)產品邁向商業(yè)化落地的第一步，也是企業(yè)增強產品價格競爭力的核心。

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值得欣喜的是，目前我國部分微針企業(yè)攻克了部分技術難點，在微針的產業(yè)化方面走在了前列。據了解，美國、歐洲、韓國的微針產業(yè)化規(guī)模最大為100萬片/年。日本微針量產規(guī)模最大能達到單線800萬片/年。青瀾生物目前的單線產能是400萬片/月，三條生產線年產能近1.5億片，中科微針、優(yōu)微生物的單線年產能也在數千萬片。相信隨著這些企業(yè)的生產線進一步擴充，能夠實現更大產能。

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二是微針給藥量。

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載藥量是限制很多公司難以涉足生物藥遞送而轉向醫(yī)美產品的一個重要因素。生物大分子藥物遞送的挑戰(zhàn)是如何遞送大劑量的藥物并保持其生物活性。相較于小分子藥物，大分子藥物，尤其是抗體，往往需要遞送較高劑量的（微克級別和毫克級別）的藥物以達到預期的治療效果。由于絕大多數生物大分子藥物在體內外的不穩(wěn)定，較高濃度或較高劑量的藥物難以負載在常規(guī)的高分子微針之上。因此載藥量的大小是衡量各家微針制造企業(yè)的硬標準。

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而微針密度作為與藥物載量息息相關的影響因素，是微針工藝的核心。目前，國內攬微醫(yī)學的微針陣列硅及非硅模具MEMS（納米/微米系統(tǒng)技術）技術平臺具備高精度微加工能力，1cm2能夠布列1萬根以上的微針，大大提高了微針的載藥量和注藥通道數量。

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目前，3D增材技術也開始在微針設計、制備中嶄露頭角，盡管目前制備成本較高，但有望首先在低密度空心微針的應用上實現突破。

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在給藥量的考量上，還有一點是“精準”。實現精準控制給藥劑量是目前微針企業(yè)需要解決的另一個問題，或有必要開發(fā)一個微針給藥的反饋系統(tǒng)。

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三是微針生產工藝質量標準的挑戰(zhàn)。

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微針產品的生產工藝能否達到國家藥物GMP生產質量標準，是決定今后微針藥物和疫苗能否上市的關鍵。

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大部分生物大分子藥物的穩(wěn)定性較差，即使加入保護劑，仍需要溫和的制備工藝。以可溶解微針為例，部分制備可溶解微針的生產工藝設計高溫固化等步驟，大概率會破壞生物大分子的生理活性。利用不同有效成分制備成可行的可溶解微針產品（足夠的穿刺性、順利釋放藥物入體內等）對部分藥企來講也是需要解決的一個重要問題，以免產品在多樣化開發(fā)上陷入瓶頸。

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盡管目前微針給藥系統(tǒng)仍存在一些問題亟待解決，但相信隨著微針技術的不斷發(fā)展，微針技術能在大分子藥物遞送系統(tǒng)中占得一席之地。

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微針雖小，卻給予了我們無限的想象空間。