重大突破：人造類器官“迷你膽管”首次成功修復(fù)人類肝臟

? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? The scientist

? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI: 10.1126/science.aaz6964
在膽管損傷患者中，例如患原發(fā)性硬化性膽管炎的人，往往會膽管發(fā)炎，形成瘢痕組織，使膽管變窄和變硬，造成膽汁積聚，最終導(dǎo)致肝組織破壞。膽管疾病是導(dǎo)致70%的兒童及33%的成人肝臟移植的重要罪魁禍首。
來自英國劍橋干細胞研究所的研究人員曾在2017年發(fā)現(xiàn)，將從人類膽管細胞中提取的細胞移植到小鼠體內(nèi)后，可以制造出類似膽管的結(jié)構(gòu)。在今年的在這項新的研究中，他們試圖將用這種類器官修復(fù)人類器官。
研究人員從捐獻的人類膽管不同部位的膽管細胞中生成了不同類器官：肝內(nèi)膽管，暴露在最低濃度的膽汁中；總膽管，膽汁濃度屬中間水平；膽囊，儲存濃縮膽汁。然后他們使用單細胞測序來檢查基因表達。
細胞對膽汁中膽汁酸的暴露程度越高，編碼保護其免于降解的蛋白質(zhì)基因表達就越高。當研究小組將膽管細胞器官暴露于膽汁酸時，細胞增加了保護基因的表達。無論細胞最初來自肝臟的哪個地方，這種情況都會發(fā)生，這表明它們的基因表達是靈活的，并在很大程度上受環(huán)境的驅(qū)動。
為了證實這種靈活性，研究團隊隨后將這些類器官移植到膽管受到化學損傷的小鼠體內(nèi)。結(jié)果顯示，無論供體細胞移植到膽管何處，它們都能與宿主細胞融合，再生受損組織，并產(chǎn)生適當?shù)牡鞍踪|(zhì)。得到類器官移植的小鼠存活了下來，而沒有得到的對照組動物則很快死亡，這說明膽管細胞發(fā)揮了治愈作用。

? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?小鼠實驗顯示，類膽管細胞可在移植后挽救膽管病
然后，研究小組培養(yǎng)了一套新的人類器官組織，并將它們移植到三個捐贈的人類肝臟中（這些器官在體外人工系統(tǒng)中保持存活）。研究人員之所以使用這些肝臟，是因為移植手術(shù)前的常規(guī)評估顯示，這些器官不夠健康，無法捐給病人。同樣的，試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在人類肝臟中，移植的類器官修復(fù)了受損管道并恢復(fù)了它們的功能。

? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?類膽管細胞移植入接受NMP的人肝臟
因此，這項研究證實基于細胞療法可以用來修復(fù)受損的肝臟，這是膽管細胞生物學和再生醫(yī)學方面的巨大進步。
鑒于供體器官的長期短缺，尋找修復(fù)受損器官的方法，甚至提供器官移植的替代方法是很重要的。類器官作為體外培養(yǎng)器官的微型版和簡化版，無疑將加速多種器官和疾病的臨床治療。
類器官可能來自于組織中的一個或幾個細胞、胚胎干細胞或誘導(dǎo)多能干細胞。自2010年初以來，這種培養(yǎng)和移植技術(shù)迅速提高，并被《科學家》（The scientist）評為2013年最大的科學進步之一。
科學家們已經(jīng)學會了如何為細胞創(chuàng)造合適的環(huán)境，以便它們能夠按照遺傳學指令形成類器官結(jié)構(gòu)。類器官的種類可能與體內(nèi)不同組織和器官的種類一樣多。迄今為止，科學家已經(jīng)能夠生產(chǎn)出類似于大腦、腎臟、舌、肺、腸道、胃和肝臟等類器官。
腦類器官
對于人類的大腦，這項技術(shù)為觀察我們自身生物學中某些最難以捉摸的方面打開了一個窗口。當試圖研究復(fù)雜的，固有的人類特征或疾病時，這一技術(shù)的應(yīng)用顯得尤為重要。比如當今一些最突出的神經(jīng)精神疾病或神經(jīng)發(fā)育疾病，例如精神分裂癥或自閉癥譜系障礙，就是獨特的人類疾病，會影響整個人類基因組。
腦類器官包含了數(shù)以千計的細胞和多種腦細胞類型，它們以復(fù)雜的方式相互影響，使其成為研究神經(jīng)精神病學或神經(jīng)發(fā)育病理如何影響腦細胞的出色模型。
目前，有研究已經(jīng)能夠使用自閉癥患者的類器官來顯示與細胞增殖有關(guān)的基因調(diào)節(jié)異常。其他研究人員也已經(jīng)使用類器官來觀察寨卡病毒在早期胚胎發(fā)育過程中與小頭畸形的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)病毒通過驅(qū)動神經(jīng)元產(chǎn)生細胞的過早分化來阻礙正常的大腦發(fā)育。其他人則在研究這些“正常”和“病態(tài)”的類器官對特定刺激的反應(yīng)。

腦類器官培養(yǎng)系統(tǒng)Cerebral?organoids model human brain development and microcephaly.https://doi.org/10.1038/nature12517.
但是鑒于腦類器官可能會發(fā)展出知覺，具有類人的神經(jīng)活動，有些科學家建議對該技術(shù)的進一步發(fā)展需要經(jīng)過嚴格的監(jiān)督程序。
腸類器官
腸類器官是指能概括胃腸道結(jié)構(gòu)的類器官。迄今為止，腸類器官可由多能干細胞、胃腸道干細胞培養(yǎng)而來。一般來說，腸道類器官是研究腸道營養(yǎng)運輸、藥物吸收、胃腸道癌癥和腸降血糖素激素分泌的有價值模型。
例如，一項研究調(diào)查了胃癌患者轉(zhuǎn)移性腫瘤人群背后的潛在基因改變，發(fā)現(xiàn)與患者的原發(fā)腫瘤不同，轉(zhuǎn)移腫瘤中TGFBR2基因的兩個等位基因都發(fā)生了突變。為了進一步評估TGFBR2在轉(zhuǎn)移中的作用，研究者創(chuàng)建了敲除TGFBR2基因的類器官，由此發(fā)現(xiàn)TGFBR2活性降低會導(dǎo)致癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

關(guān)鍵候選驅(qū)動因素與原發(fā)性胃癌卵巢轉(zhuǎn)移的遺傳差異Metastatic tumor evolution and organoid modeling implicate TGFBR2as a cancer driver in diffuse gastric cancer.https://doi.org/10.1186/s13059-014-0428-9
舌類器官
舌類器官是指至少部分概括舌頭生理方面的類器官。此前實驗室可使用表達BMI1的上皮干細胞產(chǎn)生了上皮舌類器官，但這種類器官培養(yǎng)物缺乏味覺感受器。而如今科學家已經(jīng)使用直接從分離的表達Lgr5-或LGR6的味覺干/祖細胞中成功地成功創(chuàng)建了這些味蕾類器官。
目前該領(lǐng)域創(chuàng)建的其他類器官還包括甲狀腺類器官、胸腺類器官、睪丸類器官、上皮類器官、心臟類器官等等。
與異體器官移植相比，自體類器官移植減少了排異反應(yīng)風險，與置入型醫(yī)療器械相比，其避免受磁場或黑客攻擊的影響。在今年年初，蘋果公司曾在最新支持文件中警告，不要將iPhone12和MagSafe配件太靠近置入式心臟起搏器等醫(yī)療設(shè)備。因為在1月份的一項測試中，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)iPhone12在靠近心臟起搏器時會使該設(shè)備失效，進入“暫?！睜顟B(tài)。而采取類器官移植將避免這類尷尬。
DOI:https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2020.12.032
總之，類器官技術(shù)為再生醫(yī)學帶來了巨大希望。目前臨床上很多疾病都迫切需要增加器官供應(yīng)或提供全器官移植的替代方法。在世界范圍內(nèi)器官捐獻者一直是短缺的，只有有限數(shù)量的患者能從這種治療中獲益。而基于細胞的療法可以提供一個有利的替代方案。
但這些新療法的開發(fā)往往因缺乏適當?shù)哪Ｐ驮谌梭w中測試其安全性和有效性而受到阻礙和延遲，未來還需要進行更多臨床試驗加以驗證。