無(wú)影燈下，一位帕金森女性患者躺在手術(shù)臺(tái)上，她將要接受的手術(shù)被稱作腦深部電刺激術(shù)，雖說(shuō)是手術(shù)，但醫(yī)生并不會(huì)切除她的任何組織，而是僅僅將一根微米級(jí)別的電極植入到她的大腦核團(tuán)之內(nèi)。該患者由于帕金森的原因，多年來(lái)四肢一直有震顫的癥狀。經(jīng)過(guò)2個(gè)小時(shí)的電極植入手術(shù)，在植入電極的刺激器開(kāi)啟瞬間，伴隨了她14年的震顫消失了。

這是2019年播出的紀(jì)錄片《手術(shù)兩百年》中的一個(gè)片段，相信看過(guò)這集紀(jì)錄片的觀眾對(duì)深部腦刺激這個(gè)神奇的技術(shù)印象深刻。

深部腦刺激（Deep Brain Stimulation，DBS）指的是通過(guò)向患者特定的深部腦區(qū)植入電極，用微電極刺激腦區(qū)，主要用于治療帕金森引起的震顫，癲癇，特發(fā)性震顫，妥瑞綜合征等疾病引起的多種藥物難治型的運(yùn)動(dòng)障礙。

?

（圖：DBS示意圖）

發(fā)展歷史

對(duì)于大腦的探索，從古至今人類一直都沒(méi)有停止前進(jìn)的腳步。早在公元46年，就有人開(kāi)始嘗試通過(guò)將電鰩放在頭上治療頭痛。直到18世紀(jì)，人們才逐漸意識(shí)到大腦是一個(gè)不均勻的電學(xué)器官。1864年，F(xiàn)ritsch和Hitzig醫(yī)生注意到，在包扎一側(cè)顱骨外傷傷口的時(shí)候，會(huì)引起對(duì)側(cè)的肢體抽搐。恰逢此時(shí)電池發(fā)明不久，電學(xué)興起。于是，在6年后，F(xiàn)ritsch和Hitzig在狗身上展開(kāi)實(shí)驗(yàn)，通過(guò)電池，以分級(jí)的電能分別給狗的大腦皮層施加刺激，從而誘導(dǎo)出從細(xì)小的手臂運(yùn)動(dòng)到全身性震攣發(fā)作。

?

（圖：Bartholow醫(yī)生）

（圖片來(lái)源：Wikipedia）

?為了嘗試觀察他人的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)是否在人類身上也適用，來(lái)自美國(guó)的Bartholow醫(yī)生決定做出嘗試。1874年，辛辛那提（Cincinnati），一位基底細(xì)胞癌晚期的病人，由于癌細(xì)胞侵襲了顱骨，精神異常。Bartholow醫(yī)生得以用電流刺激她的大腦。起初，實(shí)驗(yàn)開(kāi)展的比較順利，電流刺激引起了對(duì)側(cè)的肢體運(yùn)動(dòng)。然而，在隨后的一次實(shí)驗(yàn)中，這位病人由于電流刺激，被誘導(dǎo)出癲癇發(fā)作。隨后幾天，癲癇成為自發(fā)性發(fā)作，隨后該名患者最終死亡。

這在當(dāng)時(shí)引起了不小的輿論壓力，雖然Bartholow醫(yī)生將患者的死亡歸咎于基礎(chǔ)疾病。然而仍舊受到了大量的譴責(zé)，美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)，英國(guó)醫(yī)學(xué)期刊等機(jī)構(gòu)認(rèn)為患者精神異常并不能做出有效的知情同意，在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中遭受痛苦的體驗(yàn)，以及加速了最終的死亡。

隨后，關(guān)于電刺激對(duì)于人腦的影響便暫時(shí)停滯。

十年后，霍斯利（Horsley）醫(yī)生提出了大腦存在功能性分區(qū)的概念，此外在他人的建議下，1887年他開(kāi)展了癲癇外科病人使用的第一例皮質(zhì)腦電圖記錄實(shí)驗(yàn)。1908年，他與Clarke醫(yī)生一同發(fā)明了叫做立體定位手術(shù)的技術(shù)。簡(jiǎn)單講就是將多組帶有坐標(biāo)刻度的支架固定在動(dòng)物的顱骨上，用于在手術(shù)過(guò)程中對(duì)大腦區(qū)域進(jìn)行精確定位，使其成為了神經(jīng)外科手術(shù)的重要開(kāi)創(chuàng)者之一。1947年，Spiegel等人改進(jìn)和發(fā)明了腦立體定位器，用于患者的外科手術(shù)定位。至今為止，神經(jīng)外科手術(shù)仍然使用這種方式對(duì)手術(shù)進(jìn)行定位。

?

（圖：Spiegel等人制作的早期立體定位儀（側(cè)面觀））

有了具體的定位手段，神經(jīng)外科領(lǐng)域迅速發(fā)展。

在此之前，癲癇、帕金森、精神分裂癥等多種疾病需要通過(guò)外科手術(shù)切除部分腦組織的方式加以治療。1890年Horsley醫(yī)生針對(duì)運(yùn)動(dòng)障礙的患者在椎體系統(tǒng)部位展開(kāi)了皮質(zhì)消融技術(shù)。盡管這些手術(shù)成功消除了不正常的運(yùn)動(dòng)癥狀，但是患者遺留了明顯的后遺癥，例如肢體癱瘓。

?

20世紀(jì)50年代，電刺激僅用于標(biāo)記大腦重要的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，用于矯正立體定位儀的誤差。除此之外，在進(jìn)行腦組織的外科切除之前，人們也需要對(duì)大腦進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的信號(hào)記錄。

1960年，Chardack等人改進(jìn)了第一例可以植入的心臟起搏器。于是電刺激又一次進(jìn)入了醫(yī)生們的視野。

1967年Shealy發(fā)明了脊椎刺激器，為下一步電刺激治療運(yùn)動(dòng)和精神障礙打好了基礎(chǔ)。

但治療腦部疾病的方式并不總是用外科的手段，1954年，氯丙嗪的出現(xiàn)用于替代了一些精神疾病的外科治療手段。

?

（圖：左旋多巴）

（圖片來(lái)源：科研文獻(xiàn)）

而1968年，隨著左旋多巴的出現(xiàn)，使得帕金森這種疾病的外科治療手段發(fā)展也趨于停滯。左旋多巴作為口服藥物，很好地緩解了帕金森的一些癥狀。人們開(kāi)始認(rèn)為藥物是治療神經(jīng)疾病的更好方式。由于外科手段的高風(fēng)險(xiǎn)與并發(fā)癥和部分實(shí)驗(yàn)的倫理道德因素。1977年，美國(guó)國(guó)會(huì)通過(guò)了生物醫(yī)學(xué)和行為研究人體受試者保護(hù)法案，許多醫(yī)院對(duì)于心理疾病的外科治療手段被禁止開(kāi)展。

于是電刺激治療的研究又一次陷入低谷。

隨著時(shí)間推移，功能神經(jīng)外科雖說(shuō)發(fā)展緩慢，考慮到病人數(shù)量稀少，手術(shù)花費(fèi)高昂，以及對(duì)設(shè)備和器械具有極高的要求，腦室造影和術(shù)中電生理學(xué)等發(fā)展受到了限制，但這些領(lǐng)域仍舊有些許進(jìn)展。

20世紀(jì)50年代，臨時(shí)植入在不同腦區(qū)的電極用于治療疼痛取得了很好的效果。

20世紀(jì)70年代早期，出現(xiàn)了一些關(guān)于長(zhǎng)期深部腦刺激系統(tǒng)植入到丘腦治療疼痛的報(bào)道。

隨后，美敦力公司（Medtronic）于1976年在明尼阿波利斯（Minneapolis)建立了第一個(gè)神經(jīng)學(xué)分部，致力于開(kāi)發(fā)治療慢性疼痛的深部腦刺激設(shè)備。此外，也有其他公司將該技術(shù)用于解決植物狀態(tài)的患者。

?

（圖：美敦力神經(jīng)外科）

（圖片來(lái)源：美敦力官網(wǎng)）

DBS技術(shù)的發(fā)展逐漸加速

盡管多巴胺出現(xiàn)替代了帕金森的部分外科治療手術(shù)，但是對(duì)于藥物難治型的患者，以及由于其他病因?qū)е碌倪\(yùn)動(dòng)震顫患者，外科手術(shù)仍然是一種可選方案。

1991年，Benabid的團(tuán)隊(duì)，Blond和Siegfried的團(tuán)隊(duì)，都報(bào)道了丘腦DBS對(duì)于震顫的治療，隨后的研究也發(fā)現(xiàn)，丘腦的DBS比起外科手術(shù)而言，更加安全有效，尤其是對(duì)于雙側(cè)丘腦切除術(shù)。

這些研究促使美敦力的Active系統(tǒng)在1997年獲得上市批準(zhǔn)，用于特發(fā)性震顫以及pd震顫和丘腦進(jìn)行DBS。2003年FDA批準(zhǔn)了STN DBS和GPi DBS的人道主義器械豁免，批準(zhǔn)用于丘腦底核（subthalamic nucleus，STN）和蒼白球（globus pallidus internus，GPi）的DBS治療和緩解帕金森引發(fā)的癥狀。

人們逐漸意識(shí)到，左旋多巴再也不是曾經(jīng)的靈丹妙藥了。隨著病情進(jìn)展，左旋多巴誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)紊亂以及更頻繁的用藥引起的運(yùn)動(dòng)不穩(wěn)定，讓患者們對(duì)于DBS的需求逐漸增加。

2009年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于原發(fā)性廣泛性和節(jié)段性肌張力障礙以及強(qiáng)迫癥，目前，深部腦刺激也已成功應(yīng)用于治療妥瑞綜合征、抑郁癥和癲癇，也有使用DBS治療頭痛、疼痛、植物人狀態(tài)、成癮、肥胖、癡呆和中風(fēng)康復(fù)的病例報(bào)告。

?

DBS的治療設(shè)備

DBS治療震顫的原理目前尚不完全明確，有學(xué)者認(rèn)為是由于高頻電的振蕩與腦內(nèi)的正常神經(jīng)震蕩發(fā)生頻率交互效應(yīng)，抑制了異常放電頻率的振蕩。以使得腦內(nèi)其他的電信號(hào)得以正常整合與傳播。

類似于心臟起搏器，DBS設(shè)備包括需要植入到顱內(nèi)的電極和導(dǎo)線部分，還有要植入到皮下的脈沖發(fā)生器部分。

?

（圖：Kinetra IPG (Medtronic Inc.) 美敦力公司的雙電極刺激器）

（圖：美敦力的Medtronic 3387 DBS電極末端）

?通過(guò)立體定位器，醫(yī)生將微電機(jī)插入腦內(nèi)的相應(yīng)核團(tuán)區(qū)域，用脈沖電信號(hào)刺激目標(biāo)區(qū)域，抑制該區(qū)域的不正常放電。從而消除患者的震顫癥狀。

?

（圖：醫(yī)生用程控儀）

（圖：病人用程控儀）

?

國(guó)內(nèi)外DBS研究概況

從現(xiàn)在的植入水平和數(shù)量而言，全國(guó)形成了以北京、上海、西安、長(zhǎng)沙、成都和沈陽(yáng)的六大中心，在北京，天壇醫(yī)院和宣武醫(yī)院是全國(guó)開(kāi)展此類手術(shù)最早的醫(yī)院之一，在上海，瑞金醫(yī)院和長(zhǎng)海醫(yī)院也久負(fù)盛名。其次，西安的唐都醫(yī)院，沈陽(yáng)的沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院、成都的華西醫(yī)院也是西北地區(qū)、西南地區(qū)和東北地區(qū)開(kāi)展DBS手術(shù)最好的醫(yī)院，而在中南地區(qū)，開(kāi)展DBS手術(shù)最好的醫(yī)院則是湘雅醫(yī)院。

?

（圖：天壇醫(yī)院新院區(qū)）

（圖片來(lái)源：醫(yī)院官網(wǎng)）

首都醫(yī)科大學(xué)天壇醫(yī)院功能神經(jīng)外科是該領(lǐng)域的領(lǐng)先團(tuán)隊(duì)，自1998年開(kāi)展DBS以來(lái)，每年能完成五百多例DBS手術(shù)，此外還通過(guò)DBS用于治療多種神經(jīng)疾病，已達(dá)到國(guó)內(nèi)外先進(jìn)水平，2020年12月8日，由神經(jīng)調(diào)控技術(shù)國(guó)家工程實(shí)驗(yàn)室研發(fā)的“方向腦深部電刺激系統(tǒng)”，由解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院和首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院聯(lián)合開(kāi)展臨床試驗(yàn)，此為國(guó)內(nèi)首例方向腦深部電刺激系統(tǒng)成功實(shí)現(xiàn)臨床植入。此外還有中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)神經(jīng)外科主任牛朝詩(shī)教授團(tuán)隊(duì)正在這個(gè)領(lǐng)域開(kāi)展聯(lián)合研究，深入探討腦深部核團(tuán)的功能分區(qū)和基于此的智能手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)，并有望在未來(lái)取得實(shí)質(zhì)性突破。

不過(guò)，即便如此，與接受心臟起搏器治療的患者類似，接受深部腦刺激設(shè)備植入的患者在術(shù)后的生活當(dāng)中，仍有一些限制。尤其是不能接受某些治療，例如鈷60的放射治療，部分超聲波診斷和治療。對(duì)與射頻信號(hào)相關(guān)的設(shè)備使用也受到限制，也需要避免強(qiáng)電場(chǎng)和磁場(chǎng)設(shè)備的干擾。

此外，目前的電極大多是由鉑和氧化銥作為材料的，因此刺激器在核磁共振檢查中會(huì)產(chǎn)生金屬偽影和熱量，會(huì)影響醫(yī)生觀察和使患者產(chǎn)生不適，而且金屬電極會(huì)隨著植入時(shí)間的增加會(huì)產(chǎn)生退化現(xiàn)象。因此，為了提高微電極的核磁共振檢查兼容性和植入設(shè)備的長(zhǎng)期性，圣地亞哥州立大學(xué)工程師和德國(guó)KIT的研究人員在2019年合作開(kāi)發(fā)了一種玻璃碳材料的電極來(lái)替代金屬電極。這種電極與金屬電極不同，不會(huì)被核磁設(shè)備所磁化，也不會(huì)刺激患者的大腦。新的材料可以延長(zhǎng)植入時(shí)間和穩(wěn)定植入效果，在將來(lái)是DBS設(shè)備中具有極高的價(jià)值。

總之，近年來(lái)對(duì)于可穿戴醫(yī)療設(shè)備電源的改進(jìn)等等技術(shù)發(fā)展，也預(yù)示著未來(lái)的DBS刺激系統(tǒng)更安全更輕便，逐漸會(huì)解決這類問(wèn)題。對(duì)于這部分的材料研發(fā)和技術(shù)進(jìn)展，必然也會(huì)推動(dòng)該領(lǐng)域的發(fā)展。未來(lái)隨著材料科學(xué)的不斷進(jìn)步，控制理論和神經(jīng)科學(xué)基礎(chǔ)研究的不斷深入，對(duì)于深部腦刺激設(shè)備的改進(jìn)和升級(jí)也逐漸加速。上下游企業(yè)的進(jìn)展會(huì)促進(jìn)該領(lǐng)域新產(chǎn)品和新技術(shù)的公關(guān)改進(jìn)。

?

生產(chǎn)企業(yè)

目前國(guó)內(nèi)外致力于DBS設(shè)備的生產(chǎn)廠商有很多，其中最早的美敦力屬于DBS設(shè)備的開(kāi)拓者，與隨后的雅培和波士頓科學(xué)，出現(xiàn)大企業(yè)三足鼎立的市場(chǎng)格局。但值得注意的是除此之外國(guó)外還有一些新興上下游廠商和研發(fā)團(tuán)隊(duì)的加入，例如Cadence Neuroscience和Rune Labs等。

國(guó)內(nèi)具有代表性的公司有北京品馳醫(yī)療，上海神奕醫(yī)療，北京軒承科貿(mào)，杭州承諾醫(yī)療科技，開(kāi)封市學(xué)國(guó)生物，蘇州景昱醫(yī)療，廣州邁普再生醫(yī)學(xué)，樂(lè)普醫(yī)學(xué)，常州瑞神安，先健科技等。

目前國(guó)內(nèi)該領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)初起，新興公司與企業(yè)競(jìng)相出現(xiàn)，但由于各個(gè)公司所涉及的DBS的細(xì)分領(lǐng)域各不相同，無(wú)法直接進(jìn)行比較。因此，本文的下半部分將對(duì)DBS設(shè)備的細(xì)分業(yè)務(wù)，對(duì)現(xiàn)有的公司做一些詳細(xì)整理，以供該領(lǐng)域感興趣的研究者進(jìn)行參考。

?

參考文獻(xiàn)以及圖片來(lái)源：

[1]?Schwalb JM, Hamani C. The history and future of deep brain stimulation. Neurotherapeutics. 2008 Jan;5(1):3-13. doi: 10.1016/j.nurt.2007.11.003. PMID: 18164479; PMCID: PMC5084122.

[2]西京醫(yī)院神經(jīng)外科：深部腦刺激授課講座資料.