可瀝濾物是在醫(yī)療器械產(chǎn)品與人體不斷接觸并發(fā)揮作用的過(guò)程中，或與使用中的其他介質(zhì)（如藥液、血液等）相互作用時(shí)，從醫(yī)療器械中釋放的化學(xué)物質(zhì)，一般包括滅菌殘留劑、加工工藝殘留、降解產(chǎn)物、溶劑、材料中的單體及添加劑（包括穩(wěn)定劑、抗氧化劑、增塑劑、著色劑等）等^[1]。在醫(yī)療器械發(fā)揮診療作用的同時(shí)，可瀝濾物也在或短期或長(zhǎng)期地對(duì)人體產(chǎn)生安全性方面的危害。因此，對(duì)其安全性研究既是企業(yè)在設(shè)計(jì)開發(fā)產(chǎn)品階段需要重點(diǎn)關(guān)注內(nèi)容，也是相關(guān)產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)關(guān)注重點(diǎn)。

可瀝濾物的產(chǎn)生既與醫(yī)療器械所用材料、終產(chǎn)品的加工方式有關(guān)，也與產(chǎn)品和人體的接觸方式及接觸時(shí)間有關(guān)。以高分子醫(yī)療器械為例，其在醫(yī)療器械發(fā)揮作用的過(guò)程中，原材料所用的各種包括增塑劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑等在內(nèi)的添加劑，以及生產(chǎn)加工過(guò)程中引入的工藝殘留均可能直接或通過(guò)相關(guān)介質(zhì)進(jìn)入人體，形成可瀝濾物的安全性風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)然，并非所有的添加劑及工藝殘留均會(huì)帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)，如果相關(guān)產(chǎn)品或組件不與人體直接或間接接觸，則其風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)可控。

常見的可瀝濾物主要包括以下幾類。

1｜原材料中引入的物質(zhì)

1.1?單體

單體通過(guò)自身或與其他單體共同聚合獲得高分子聚合物，是高分子聚合物最小結(jié)構(gòu)單元。由于聚合反應(yīng)的特點(diǎn)使得單體很難完全參與聚合反應(yīng)而出現(xiàn)殘留。同時(shí)，在高分子聚合物及高分子醫(yī)療器械后期加工、處理（如滅菌等）等過(guò)程中，會(huì)使得部分聚合物發(fā)生裂解，進(jìn)而釋放出一定量的單體于最終產(chǎn)品中。

如2，2-二（4-羥基苯基）丙烷（Bisphenol A，BPA），又稱雙酚A，它是合成聚碳酸酯和聚砜等高分子聚合物常用單體，有文獻(xiàn)報(bào)道，BPA具有一定的胚胎毒性和致畸性，可明顯增加動(dòng)物卵巢癌、前列腺癌、白血病等癌癥的發(fā)生^[2-3]；BPA還與小白鼠患哮喘相關(guān)，初步人體試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，孕婦在妊娠早期受BPA影響可能會(huì)導(dǎo)致嬰兒患哮喘^[4-6]。

而聚碳酸酯和聚砜在醫(yī)療器械中應(yīng)用廣泛，以血液透析器為例，其外殼常采用聚碳酸酯或聚丙烯制備，中空纖維膜采用聚砜或聚醚砜制成，在進(jìn)行血液透析治療過(guò)程中，聚砜膜或外殼與血液或透析液產(chǎn)生直接接觸，而使得其合成過(guò)程中殘留的單體進(jìn)入血液而產(chǎn)生相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)；且有證據(jù)表明，采用聚砜膜透析器進(jìn)行透析治療的患者血清中會(huì)存在一定的BPA殘留^[7]。因此，對(duì)由聚碳酸酯和聚砜制備的透析器產(chǎn)品，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)充分評(píng)估最終產(chǎn)品中BPA的殘留及其風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)其他采用聚碳酸酯或聚砜加工成產(chǎn)品也應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品實(shí)際情況，評(píng)價(jià)其是否會(huì)帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)。

再比如，聚氨酯因其良好的物理性能及其生物相容性已被越來(lái)越廣泛地應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，特別是高分子醫(yī)療器械產(chǎn)品，并有逐步取代傳統(tǒng)聚氯乙烯的趨勢(shì)。聚氨酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征是大分子鏈中含有重復(fù)的氨基甲酸酯鏈段，其中大分子鏈由柔性鏈段（軟段）和剛性鏈段（硬段）嵌段而成，軟段通常由二異氰酸酯和低聚物多元醇構(gòu)成，而硬段由二異氰酸酯和小分子擴(kuò)鏈劑組成，硬段之間的強(qiáng)的作用促進(jìn)硬段聚集成微區(qū)產(chǎn)生微相分離，而使聚氨酯彈性體具有了優(yōu)異的物理性能^[8]。醫(yī)療器械所用聚氨酯常采用二苯基甲烷二異氰酸酯（Diphenylmethane diisocyanate，MDI）或4, 4'-二環(huán)己基甲烷二異氰酸酯（Hexamethylene diisocyanate，HMDI）等作為其異氰酸酯類單體。但有研究表明MDI具有致突變性，在亞慢性毒性、慢性毒性、致癌性試驗(yàn)中，MDI均有毒性反應(yīng)^[9-11]。因此，對(duì)于聚氨酯類醫(yī)療器械，特別是對(duì)于與人體直接接觸的醫(yī)療器械產(chǎn)品，生產(chǎn)企業(yè)需要對(duì)材料中異氰酸酯單體殘留及其安全性影響進(jìn)行充分評(píng)估，比如經(jīng)外周中心靜脈導(dǎo)管、血液透析用中心靜脈導(dǎo)管等產(chǎn)品。

1.2 各類添加劑

醫(yī)療器械所用原材料類型多樣，不同材料制備過(guò)程也各不相同。以高分子材料為例，一般由高分子聚合物和一定比例的添加劑混合而成。同時(shí)，為了滿足材料的加工及最終醫(yī)療器械使用要求，常需要添加一定添加劑以改善粒料性能。

比如添加增塑劑改善其塑化性能；添加抗氧化劑提高其抗氧化性能；有時(shí)為了標(biāo)記需要，還需添加一定量的著色劑或顯影劑以滿足臨床需要；甚至有時(shí)為了提高產(chǎn)品在極端低溫情況下的耐寒性能，還需添加一定特殊成分。

• 1.2.1 增塑劑

增塑劑是聚氯乙烯制品中最重要的添加劑，軟質(zhì)聚氯乙烯的性能很大程度上取決于增塑劑的品種和用量。軟質(zhì)聚氯乙烯的耐油性、耐溶劑性、遷移性、電絕緣性等也與增塑劑有密切的關(guān)系。

常見的增塑劑包括鄰苯二甲酸酯類，如鄰苯二甲酸二（2-乙基）己酯（Diethylhexyl phthalate，DEHP）；檸檬酸脂類，如乙酰檸檬酸三正丁酯（Acetyl tributyl citrate，ATBC）等。有足夠多證據(jù)表明，部分增塑劑會(huì)對(duì)人體生殖系統(tǒng)特別是未成年男性睪丸等發(fā)育產(chǎn)生影響^[12-13]，因此，需對(duì)某些與人體直接或間接接觸的含該類物質(zhì)的產(chǎn)品進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。

目前，已經(jīng)批準(zhǔn)可用于聚氯乙烯輸注器具醫(yī)療器械中的增塑劑包括鄰苯二甲酸二（2-乙基）己酯（DEHP）、偏苯三酸三辛酯（Trioctyl trimellitate，TOTM）、對(duì)苯二甲酸二辛酯（Di（2-ethylhexyl）terephthalate，DEHT）等。

• 1.2.2 抗氧化劑

高分子材料在氧氣和熱的共同作用下，聚合物中容易發(fā)生氧化反應(yīng)，產(chǎn)生大量的自由基和過(guò)氧化物，進(jìn)而發(fā)生降解等反應(yīng)，使得材料老化、性能變差。為減緩或抑制材料的氧化速度，增強(qiáng)其穩(wěn)定性，常需要在原材料制備過(guò)程中加入一定量抗氧化劑。常見的抗氧化劑如抗氧化劑1076、抗氧化劑2246等。

• 1.2.3 著色劑/避光劑

某些醫(yī)療器械產(chǎn)品為了使用需要，常選擇帶有一定顏色的色母粒加工成帶有一定顏色標(biāo)記的組件或產(chǎn)品。比如體外循環(huán)管路、血液透析器等產(chǎn)品，為了區(qū)分動(dòng)脈端和靜脈端，常用紅色和藍(lán)色進(jìn)行標(biāo)記區(qū)分。

某些避光輸液器產(chǎn)品為了避免藥物在使用過(guò)程中發(fā)生光降解反應(yīng)，常需要在常規(guī)輸液器材料基礎(chǔ)上加入避光劑。在臨床使用過(guò)程中，隨著血液或藥液與管路或其他含著色劑的組件的不斷接觸，使得某些著色劑成分遷移人液體，進(jìn)而進(jìn)入人體血液循環(huán)。目前，所用著色劑多數(shù)屬于人工合成，部分毒性較大，為控制其臨床使用風(fēng)險(xiǎn)，需嚴(yán)格控制其使用量。

• 1.2.4 其他添加劑

除前述各類添加劑成分外，很多高分子材料制備過(guò)程中還需添加各類穩(wěn)定劑（如光穩(wěn)定劑、熱穩(wěn)定劑）、潤(rùn)滑劑、各種填料，部分原材料因?yàn)榧庸ば枰?，還要使用一定的發(fā)泡劑、阻燃劑等成分。這類原材料制備過(guò)程中所用添加劑，在器械與人體接觸過(guò)程中，部分會(huì)隨著藥液或血液等的接觸進(jìn)入人體而產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 溶劑

溶劑是常見高分子聚合物制備過(guò)程中使用的液體，常用于溶解有些反應(yīng)物，或者調(diào)解反應(yīng)速度等。

常見溶劑包括芳香烴（苯、甲苯、二甲苯）、脂肪烴（己烷、辛烷）、脂環(huán)烴（環(huán)己烷、環(huán)己酮）、醚類（乙醚、環(huán)氧丙烷）含氮化合物及含硫化合物等等，多數(shù)對(duì)人體有一定毒性，需嚴(yán)格控制其使用量及殘留量。

原材料制備過(guò)程中也可能存在一定程度的溶劑殘留，并在最后使用過(guò)程中通過(guò)不同方式引入人體。比如血液灌流器產(chǎn)品一般由吸附劑、外殼、端蓋等結(jié)構(gòu)組成，用于吸附血液或血漿中有毒物質(zhì)，其中吸附劑中常采用聚苯乙烯類大孔樹脂或活性炭。以聚苯乙烯大孔樹脂為例，其制造過(guò)程一般包括由苯乙烯、二乙烯苯通過(guò)聚合反應(yīng)獲得共聚物，共聚物再通過(guò)甲基化、交聯(lián)反應(yīng)等過(guò)程獲得最終大孔樹脂。在此合成過(guò)程中，常用到氯代烴等作為溶劑。由于部分氯代烴存在一定毒性^[14]，雖然后續(xù)會(huì)有各種清洗操作，其最終仍可能會(huì)有一部分殘留于最終產(chǎn)品中。使用時(shí)，隨著患者血液的接觸而進(jìn)入人體，因此，該類物質(zhì)需嚴(yán)格控制其殘留以確保其符合安全性要求。

1.4 其他物質(zhì)

除前述單體、添加劑外，醫(yī)療器械原材料中引入的可瀝濾物還有一大類需要特別關(guān)注的就是易氧化物。因?yàn)槟承┎牧系臒岱€(wěn)定等性能不佳，添加的添加劑或使用的含某些金屬元素的催化劑超標(biāo)，或者由于后期使用穩(wěn)定性能欠佳、存儲(chǔ)條件影響等諸多因素易導(dǎo)致材料中某些金屬、含有雙鍵或共軛雙鍵或某些易氧化官能團(tuán)的單體或添加劑的游離，進(jìn)而與氧發(fā)生反應(yīng)導(dǎo)致氧化物指標(biāo)的增高。

此時(shí)，應(yīng)分析導(dǎo)致其指標(biāo)增高的因素（如單體、添加劑、金屬等），并就相關(guān)因素增高帶來(lái)的安全風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析。某些產(chǎn)品的酸堿度超標(biāo)情況類似，此處不再贅述。

另外，某些金屬離子的釋放及蓄積也應(yīng)值得關(guān)注。比如為降低鈷基合金的冷加工硬化傾向，改善合金的強(qiáng)度、延展性及耐蝕性，常在合金中添加一定量的鎳元素，進(jìn)而可廣泛應(yīng)用于各種金屬外科植入物中。但由于植入件的腐蝕，許多金屬離子（如鎳離子）會(huì)釋放到臨近的組織中或短期或長(zhǎng)期的對(duì)患者造成損害^[15-16]。

2｜工藝殘留

醫(yī)療器械種類繁多，加工方式也各不相同，甚至相同的醫(yī)療器械產(chǎn)品所用工藝也大不相同。在醫(yī)療器械從原材料到最終成品的制造過(guò)程中，根據(jù)其加工工藝的不同可能引入的工藝殘留也各不相同，一般來(lái)說(shuō)，相關(guān)工藝殘留包括加工工藝殘留如溶劑、滅菌殘留如環(huán)氧乙烷等幾大類。

2.1 加工工藝殘留

醫(yī)療器械從原材料到最終成品過(guò)程中要經(jīng)過(guò)一系列的制造過(guò)程，可能的過(guò)程包括原材料前處理、注塑、擠出、粘合、氧化、清洗、干燥等環(huán)節(jié)。比如，某些產(chǎn)品加工過(guò)程中需采用各種酸的混合物進(jìn)行氧化處理，處理后的產(chǎn)品中可能帶有酸性物質(zhì)殘留。

• 2.1.1 溶劑

除前述原材料加工過(guò)程中可能引入的溶劑外，最終產(chǎn)品制備過(guò)程中也可能引入部分溶劑殘留，以中空纖維血液透析器為例，中空纖維膜是血液透析器重要組成部分，也是血液透析治療過(guò)程中的核心部件。

目前，常用的膜包括聚砜（Polysulfone，PS）、聚醚砜膜（Polyethersulfone，PES）、聚丙烯腈（Polyacrylonitrile，PAN）、聚乙烯醇（Polyvinyl alcohol，PVA）等，其中70%是由PS、PES組成^[17]。

以聚砜或聚醚砜中空纖維膜為例，其制造過(guò)程一般采用與膜材料溶解參數(shù)相近的溶劑如二甲基乙酰胺（Dimethyl acetamide?DMAC）、N-甲基吡咯烷酮（N-Methyl pyrrolidone，NMP）等，以及與其他親水物質(zhì)等成分混合后，在一定溫度濕度條件下制備而成。雖然在后續(xù)的生產(chǎn)過(guò)程中會(huì)通過(guò)相關(guān)手段除去成膜過(guò)程中所用溶劑，但因其物理特性很難完全除去，且有證據(jù)表明^[18]，DMAC顯示出一定生殖系統(tǒng)損害，對(duì)鼠胚胎發(fā)育有毒性作用，對(duì)家兔有致畸作用。

• 2.1.2 粘合劑

多數(shù)醫(yī)療器械產(chǎn)品的不同組件所用材料不同，為確保其能正常使用，不同組件之間常需要進(jìn)行粘合處理，以確保實(shí)際使用過(guò)程中的牢固。以血液凈化裝置的體外循環(huán)血路產(chǎn)品為例，部分管路之間采用環(huán)己酮粘接，產(chǎn)品在實(shí)際使用過(guò)程中，血液會(huì)與管路接觸，管路連接處所用粘結(jié)劑會(huì)隨著血液的不斷循環(huán)而進(jìn)入人體內(nèi)。有證據(jù)表明，環(huán)己酮對(duì)人體會(huì)產(chǎn)生一定毒性^[19-20]，為確保使用者的安全，需嚴(yán)格控制其殘留。

2.2 其他工藝殘留

在加工制造過(guò)程中引入的可瀝濾物除前述粘合劑、溶劑外，還可能包括潤(rùn)滑劑、清洗劑、氧化劑等。除此之外，醫(yī)療器械因滅菌導(dǎo)致的滅菌工藝殘留也會(huì)引入最終產(chǎn)品。

醫(yī)療器械為了使用需要，常需要保持最終產(chǎn)品無(wú)菌狀態(tài)，常根據(jù)產(chǎn)品本身特點(diǎn)，采用不同的滅菌方式滅菌。比如最長(zhǎng)采用的環(huán)氧乙烷滅菌，因其價(jià)格低廉、使用方便、設(shè)備簡(jiǎn)單、工藝相對(duì)成熟程度等優(yōu)點(diǎn)，使其在臨床大范圍使用。但另一方面，由于環(huán)氧乙烷可與物品中的氯離子反應(yīng)，生成二氯乙醇，且環(huán)氧乙烷EO和二氯乙醇ECH均具有很大的毒性，所以在滅菌過(guò)程中控制二者的殘留量非常重要，以確保其在產(chǎn)品中的殘留量對(duì)人體處于安全水平。

目前，新發(fā)布的GB/T 16886.7《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》，給出了不同接觸途徑及接觸時(shí)間醫(yī)療器械產(chǎn)品的環(huán)氧乙烷及二氯乙醇?xì)埩袅康南蘖坑?jì)算方式及殘留量檢測(cè)方法，企業(yè)可根據(jù)其要求進(jìn)行計(jì)算，并采取有效措施控制其最終殘留。

3｜其他可瀝濾物

值得注意的是，可瀝濾物的來(lái)源可能不僅是器械原材料及工藝信息中提供的添加劑、單體、加工助劑本身，某些情況下，器械及其原材料在生產(chǎn)、制造、貯存及使用等過(guò)程中產(chǎn)生的上述化學(xué)物質(zhì)的水解、降解或反應(yīng)產(chǎn)物等，應(yīng)同時(shí)納入可瀝濾物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的考慮。比如DEHP是很多聚氯乙烯制品常用增塑劑，DEHP通過(guò)器械的使用進(jìn)入人體后，一部分以原型直接被吸收，另一部分受胰腺酶和腸道內(nèi)一些酶的作用，迅速由雙酯轉(zhuǎn)化為單酯，主要代謝產(chǎn)物是鄰苯二甲酸單（2-乙基己基）酯[mono-（2-ethylhexyl）phthalate，MEHP]^[21]，該過(guò)程主要在胃腸道進(jìn)行，但在肝臟、腎臟、胰腺、肺臟、血液、睪丸中都可將其水解為MEHP。且有證據(jù)表明MEHP毒性大于DEHP^[22]。這類在實(shí)際使用過(guò)程中存在形式發(fā)生改變的物質(zhì)也應(yīng)值得關(guān)注。

4｜總結(jié)

高分子醫(yī)療器械種類繁多，所用材料也是多種多樣，其與人體接觸方式也各不相同。在醫(yī)療器械與藥液、人體血液等組織或組織液接觸過(guò)程中，器械會(huì)從中釋放出制造器械過(guò)程中所引入的各類物質(zhì)，且部分物質(zhì)毒性較高，需通過(guò)篩選材料、改進(jìn)工藝等方式嚴(yán)格控制其殘留，以確保最終醫(yī)療器械的安全有效。

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