2018年1月，美國宣布將在未來6年出資1.9億美元，支持體細(xì)胞基因編輯研究，促進(jìn)基因治療發(fā)展，從而治療更多人類疾病。美國不惜重金發(fā)展基因治療相關(guān)技術(shù)，顯然對這一領(lǐng)域十分看好。近兩年，中國在基因治療領(lǐng)域政策發(fā)布也非常密集，對基因編輯等技術(shù)給予了大量支持。預(yù)計到2024年，全球基因治療市場規(guī)模將達(dá)到千億元規(guī)模。伴隨著基因治療發(fā)展，基因治療CDMO也進(jìn)入發(fā)展快車道。

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u一、

關(guān)于基因治療：離體治療vs體內(nèi)治療

基因治療是指將基因?qū)肴梭w細(xì)胞，以糾正或補(bǔ)充因基因缺陷和異常所引起的疾病的治療方法。導(dǎo)入的基因可以是與缺陷基因?qū)?yīng)、在體內(nèi)表達(dá)具有特異功能的同源基因，也可以是與缺陷基因無關(guān)的治療基因。與常規(guī)的藥物/治療方案相比，基因治療能從源頭上解決疾病的發(fā)生，故而在一些目前無法治療或療效不佳的疾病上有明顯優(yōu)勢，例如血友病，依照現(xiàn)有治療方案，病人必須每周輸注Ⅷ因子等血液因子，而若通過基因療法治療，僅單次治療就能維持血液因子正常水平5年以上。

基因治療按照基因?qū)牒蟮募?xì)胞培養(yǎng)模式可以分為“離體治療”和“體內(nèi)”治療。“離體治療”的操作對象是從病人身上分離的細(xì)胞，然后在體外經(jīng)過改造和擴(kuò)增再回輸?shù)襟w內(nèi)達(dá)到治療的效果?！半x體治療”大致上可以分為六步：

（1）將正常基因插入到病毒載體的 DNA 上；

（2）將重組后的病毒 DNA體外包裝產(chǎn)生具有感染能力的完整工程病毒：

（3）獲取病人的體細(xì)胞，如造血干細(xì)胞等，體外培養(yǎng)擴(kuò)增；

（4）用重組后的病毒感染獲取的病人細(xì)胞，病毒把正?；?qū)氚屑?xì)胞中；

（5）對攜帶正?；虻闹亟M細(xì)胞體外培養(yǎng)擴(kuò)增；

（6）將攜帶正?；虻闹亟M細(xì)胞回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)，實(shí)現(xiàn)疾病的治療。

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“體內(nèi)治療”操作時只需要把攜帶目的基因的病毒載體注入病變部位即可，理論上可以實(shí)現(xiàn)任意種類細(xì)胞的基因改造 ，不再像“離體治療”那樣受到細(xì)胞種類的限制，這是“體內(nèi)治療”相對“離體治療”最大的優(yōu)勢，但在技術(shù)上真正實(shí)現(xiàn)任意細(xì)胞的基因改造目前還有一定難度。此外，“體內(nèi)治療”也省去了“離體治療”的細(xì)胞收集、基因改造、培養(yǎng)擴(kuò)增等繁瑣的操作。

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圖1 基因治療分類

圖片來源：火石創(chuàng)造根據(jù)公開資料整理

另外，根據(jù)治療基因的不同，廣義上可以分為 DNA治療，mRNA治療，以及RNA層面上的基于siRNA/miRNA/ASOs的小核酸藥物療法。

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二、

基因治療核心技術(shù)：轉(zhuǎn)基因技術(shù)vs基因編輯技術(shù)

基因治療的核心技術(shù)是轉(zhuǎn)基因和基因編輯。轉(zhuǎn)基因技術(shù)發(fā)展早、更成熟，是目前基因治療主流技術(shù)，但應(yīng)用受限，目前最常用的載體是經(jīng)過人工改造后的工程病毒，臨床上使用最多的病毒載體是逆轉(zhuǎn)錄病毒、慢病毒和腺相關(guān)病毒，近年來非病毒載體由于其具有低細(xì)胞毒性、弱免疫原性的優(yōu)勢，正處于逐步應(yīng)用中。

表1 不同病毒載體特性

資料來源：Gene Therapy Net.com

基因編輯技術(shù)比起轉(zhuǎn)基因技術(shù)更為強(qiáng)大，市場前景廣闊，目前主要的技術(shù)可以分為鋅指酶技術(shù)ZFN、轉(zhuǎn)錄激活樣效應(yīng)因子核酸酶技術(shù)TALEN和成簇規(guī)律性間隔的短回文重復(fù)序列技術(shù)CRISPR三大類。

表2 不同基因編輯技術(shù)對比

來源:火石創(chuàng)造根據(jù)公開資料整理

除了基因編輯技術(shù)，病毒載體的生產(chǎn)是目前基因治療商業(yè)化的另一大關(guān)鍵技術(shù)。在公司從小規(guī)模試驗轉(zhuǎn)向大規(guī)模研究，最后進(jìn)行大規(guī)模商業(yè)化的過程中，基因治療的載體供應(yīng)成為了一個至關(guān)重要的問題。病毒載體制造過程繁瑣復(fù)雜、成本高昂。在監(jiān)管上，在臨床試驗的早期難以滿足監(jiān)管的所有要求。在產(chǎn)品分析上，也缺乏評估載體效力和安全性的標(biāo)準(zhǔn)化分析方法。?

三、

全球基因治療市場

隨著近幾年基因檢測、基因編輯等技術(shù)逐漸發(fā)展，并開始應(yīng)用于疾病篩查、癌癥治療、慢性病治療等領(lǐng)域，以基因技術(shù)為基礎(chǔ)的基因治療市場在經(jīng)歷了20多年的起伏后，又重新受到了廣泛關(guān)注。自2013年開始，基因治療在研產(chǎn)品數(shù)量呈現(xiàn)爆發(fā)式增長。

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圖2 全球基因治療在研產(chǎn)品數(shù)量（單位：個）

來源：Pharmapprojects

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據(jù)EvauatePharma的預(yù)測,基因治療產(chǎn)品的銷售額將從2017年的1000萬美元增長到2024年的136億美元,其CAGR可達(dá)180%。

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圖3 全球基因治療市場規(guī)模預(yù)估

來源：EvauatePharma

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四、

基因治療的研發(fā)與合作

與傳統(tǒng)藥物研發(fā)相比，基因療法和細(xì)胞療法研發(fā)投入更高。根據(jù)Frost & Sullivan分析，細(xì)胞和基因療法在發(fā)現(xiàn)和臨床前的研發(fā)費(fèi)用在9-11億美元，臨床階段費(fèi)用在8-12億美元。同時，由于基因治療技術(shù)尚未成熟，風(fēng)險大。近年來，國際大型生物制藥公司紛紛通過并購或合作的方式開展基因治療領(lǐng)域，如輝瑞與 Bamboo、新基與Juno、諾華與AveXis、羅氏與4D Molecular等。

表3：近年來大型制藥公司參與的基因治療并購合作項目

數(shù)據(jù)來源：火石創(chuàng)造根據(jù)公開資料整理

五、

基因治療的外包服務(wù)需求

如前所述，基因治療對于研發(fā)和生產(chǎn)的要求遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于傳統(tǒng)藥物。如CAR-T療法，其具有不同于傳統(tǒng)化藥和生物藥的諸多特點(diǎn)，包括對細(xì)胞培養(yǎng)和基因穩(wěn)定要求高，對環(huán)境及其敏感，易受多種因素（溫度、二氧化碳濃度、濕度）的影響等。因此具備成熟技術(shù)的專業(yè)CDMO公司對基因治療的研發(fā)與生產(chǎn)具有重要推動作用。以CELL for CURE公司為例，該公司于2013年在法國成立，是歐洲地區(qū)最早也是規(guī)模最大的CDMO公司，專注于細(xì)胞與基因治療藥物的生產(chǎn)。早在2014年，CELL for CURE便與CELLECTIS簽署了合作伙伴關(guān)系，用于生產(chǎn)同種異體CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，諾華公司于2018年12月正式宣布收購CELL for CURE公司。由此可見，不僅僅是初創(chuàng)公司，世界級的重磅醫(yī)藥公司也紛紛布局CDMO。根據(jù)Frost & Sullivan的估計，基因和細(xì)胞治療的CDMO/外包市場由2013年的5億美元增長到2017年的12億美元，復(fù)合年增長率為23.2%，預(yù)計2022年可達(dá)到36億美元，2017年后的復(fù)合增長率可達(dá)到24.3%。

圖4?全球基因治療CDMO市場變化及預(yù)測

來源：藥明康德招股說明書

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表4 部分國外CDMO企業(yè)產(chǎn)能分布情況

資料來源：火石創(chuàng)造根據(jù)公開資料整理

隨著中國醫(yī)藥資本市場的壯大，國內(nèi)越來越多的專注于基因治療的創(chuàng)新公司不斷涌現(xiàn)，國內(nèi)醫(yī)藥市場對CDMO的需求也會越來越大。藥品上市許可人制度（MAH）正式實(shí)施后，對CDMO的需求將會進(jìn)一步得到釋放，如藥明康德在2018年深度布局體外精準(zhǔn)醫(yī)療研發(fā)生產(chǎn)服務(wù)等業(yè)務(wù)領(lǐng)域，在細(xì)胞、基因治療領(lǐng)域復(fù)制CDMO模式，為CAR-T，TCR，癌癥免疫療法、腺相關(guān)病毒（AAV）及慢病毒（Lenti-Virus）基因療法提供生產(chǎn)平臺，在中美都建立了CDMO工廠。據(jù)不完全統(tǒng)計，中國涉及基因CDMO的企業(yè)超過20家。與基因治療的企業(yè)布局相適應(yīng)，這些企業(yè)長三角占比最多，其次是粵港澳大灣區(qū)和環(huán)渤海地區(qū)。

表5?中國企業(yè)基因治療CDMO布局

資料來源：火石創(chuàng)造根據(jù)公開資料來源

后記

基因治療作為治療疾病的新手段，其研發(fā)投入比與傳統(tǒng)藥物更高，風(fēng)險也更高大。無論制藥巨頭，還是創(chuàng)新型企業(yè)，都傾向于采用協(xié)同合作的方式進(jìn)行研發(fā)，給基因治療CDMO帶來市場機(jī)會。預(yù)計到2022年我國基因治療CDMO規(guī)模將達(dá)到36億元。國內(nèi)外涌現(xiàn)出一大批基藥質(zhì)量領(lǐng)域CDMO企業(yè)，并在持續(xù)擴(kuò)大產(chǎn)能。與基因治療企業(yè)布局相適應(yīng)，我國基因治療CDMO企業(yè)主要分布在長三角、環(huán)渤海和粵港澳大灣區(qū)地區(qū)。預(yù)計未來一段時間將是基因治療CDMO企業(yè)“百家爭鳴”的市場爆發(fā)期。

—END—

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