在心血管疾病中，冠狀動脈疾病十分常見，其發(fā)病率逐年攀升。2018年，中國的冠狀動脈介入性治療手術(shù)已超過90萬例，較上一年同比增長約21.5%，從2009年到2018年復(fù)合增長率為16.7%，總體呈加速增長的勢頭。

對于冠心病的治療，介入占了相對最重要的位置。隨著技術(shù)的進(jìn)步、器械工藝的發(fā)展，主要經(jīng)歷了經(jīng)皮冠脈球囊擴(kuò)張、金屬裸支架、藥物洗脫支架等三個(gè)重要的時(shí)代。

隨著介入技術(shù)的深入研究，尤其是支架內(nèi)再狹窄目前依然是世界性難題，為解決這類問題，人們探索了生物可降解支架的途徑，但是可降解材料的不同步降解增加了遠(yuǎn)期介入部位血栓的可能性，人們又逐步進(jìn)入了探索藥物涂層球囊（DCB）的時(shí)代。

DCB是將普通球囊成形技術(shù)與藥物洗脫技術(shù)結(jié)合，將抑制細(xì)胞增生的藥物附著在球囊表面，膨脹過程中將球囊上的藥物輸送到病變局部血管壁內(nèi)，達(dá)到抑制平滑肌細(xì)胞增生的作用，防止血管再狹窄。

由于血管內(nèi)無永久異物，克服了支架內(nèi)血栓、支架斷裂、金屬過敏等缺陷，并且可縮短術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)程，減少出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。近年來，DCB治療冠狀動脈原發(fā)LVD病變的安全性及有效性逐漸受到關(guān)注，包括DCB在冠狀動脈原發(fā)大血管病變中的應(yīng)用，循證證據(jù)也越來越多。

DCB治療技術(shù)的突破，為臨床治療冠心病帶來了更多的可能。在國際市場，除了像美敦力、波士頓科學(xué)等醫(yī)療巨頭掌握著該領(lǐng)域的前沿技術(shù)，還有這樣一家企業(yè)，它成立逾百年時(shí)間，從最初的一間小小藥店發(fā)展成為一家醫(yī)療耗材供應(yīng)的跨國公司，近年來才聚焦于藥物涂層球囊的突破創(chuàng)新，短短幾年時(shí)間里，憑借技術(shù)創(chuàng)新、打磨出頂尖的球囊產(chǎn)品，一躍成為行業(yè)標(biāo)桿，它就是德國的B. Braun（中文名：“德國貝朗”）。

動脈網(wǎng)試圖從DCB藥物涂層球囊的發(fā)展歷程以及B. Braun在藥物涂層球囊上所做的突破和創(chuàng)新軌跡，為國內(nèi)的藥物球囊創(chuàng)新發(fā)展提供一些啟發(fā)。

DCB藥物涂層球囊的發(fā)展軌跡

20世紀(jì)60年代，球囊成形術(shù)作為一項(xiàng)革命性新技術(shù)最早被應(yīng)用于外周動脈疾病的治療。德國醫(yī)生Andreas Grüenzig在瑞士做了世界上第1例經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)，隨后又將此技術(shù)引入冠狀動脈的治療領(lǐng)域，從而給冠狀動脈疾病的治療帶來了一大飛躍。從那時(shí)起，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療進(jìn)入了快速發(fā)展的軌道。

而后，裸金屬支架（BMS）的出現(xiàn)在一定程度上解決了球囊擴(kuò)張后可能會面臨的血管壁夾層、血管急性閉塞和血管彈性回縮等問題，但隨之卻帶來了另一不得不面對的挑戰(zhàn)，即支架內(nèi)再狹窄。金屬支架對血管內(nèi)膜的持續(xù)性刺激，可導(dǎo)致血管內(nèi)膜增生過度，引起支架內(nèi)再狹窄（ISR），發(fā)生率可達(dá)30%。

為了降低ISR的發(fā)生率，醫(yī)生最終選擇了藥物洗脫支架（DES）。此類支架攜載免疫抑制劑或抗腫瘤藥物，在病變血管局部釋放后，可在較長時(shí)間內(nèi)持續(xù)低劑量釋放所攜帶的藥物，能夠有效抑制血管新生內(nèi)膜過度增生，顯著降低ISR的發(fā)生率。遺憾的是，DES對血管內(nèi)膜增生的抑制，可導(dǎo)致一小部分患者內(nèi)皮愈合延遲，DES所攜帶的聚合物還可能導(dǎo)致血管壁的炎癥和血管內(nèi)皮功能障礙，由此會誘發(fā)晚發(fā)或極晚發(fā)支架內(nèi)血栓形成。

藥物涂層球囊的概念最早在20世紀(jì)80年代提出，但由于DES的出現(xiàn)并逐漸應(yīng)用于臨床，DCB發(fā)展較為緩慢。受早期一些血管病變部位局部給藥研究的啟發(fā)，兩位德國醫(yī)生Ulrich Speck和Bruno Scheller一直致力于尋找一種新的、有別于以傳統(tǒng)支架為載體、影響內(nèi)皮增生過程的藥物輸送系統(tǒng)。他們以對比劑為血管內(nèi)藥物輸送的載體，將抗增生藥物——紫杉醇加入對比劑中，這樣隨著藥物溶解度的提高，病變局部藥物的濃度也大幅提高。DCB的構(gòu)想初見雛形。

北京醫(yī)院心內(nèi)科季福綏教授在《藥物涂層球囊在心血管領(lǐng)域中的應(yīng)用》中指出，DCB的第一個(gè)臨床研究是2006年發(fā)表的DCB治療BMS置入后ISR(BMS-ISR）的研究，即Paccocath-ISRⅠ研究。該研究表明，DCB治療晚期管腔丟失效果優(yōu)于普通球囊。此后，DCB又被拿來同DES對比。PEPCADⅡ研究表明，DCB治療冠狀動脈BMS-ISR的療效至少與DES相當(dāng)，耐受性良好，且無需再次置入支架。

緊接著，PEPCAD-DES研究顯示，DCB對二次介入治療以上的復(fù)雜病變更加安全、有效。PEPCAD China ISR研究證實(shí)了DCB的安全性和有效性，DCB治療DES-ISR可以避免再次置入支架，效果不差于再次置入DES，是治療DES-ISR的更佳選擇。2018年ESC/EACTS《血運(yùn)重建指南》及2016年《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南》均推薦DCB應(yīng)用于治療BMS-ISR或DES-ISR，推薦類別和證據(jù)等級為I(A）級。

“介入無植入”無疑是臨床心血管冠狀動脈介入醫(yī)師追逐的終極目標(biāo)，而DCB則為此提供了一個(gè)具有無限前景的治療方式。

以創(chuàng)新著稱，自主研發(fā)超5000種耗材

梳理B.Braun在DCB領(lǐng)域的創(chuàng)新軌跡之前，首先聊聊它的背景。

B.Braun始于1839年，已經(jīng)擁有181年歷史，總部位于德國梅爾松根，其主要子公司分別是德國蛇牌公司與美國MCGAW公司，前身分別為德國與美國的上市公司。由于B.Braun在研發(fā)方面的卓越成就，使其產(chǎn)品不斷推陳出新，并行銷全世界。

B.Braun業(yè)務(wù)線覆蓋輸液、麻醉、透析、神經(jīng)外科、脊柱外科、糖尿病護(hù)理、臨床營養(yǎng)學(xué)、傷口管理、感染預(yù)防等，在全球64個(gè)國家擁有超過58000名雇員。

過去的近兩百年，B.Braun歷經(jīng)了六代人的守護(hù)和發(fā)展。如下圖：

（B. Braun發(fā)展節(jié)點(diǎn)，動脈網(wǎng)制圖）

目前B.Braun已經(jīng)是世界上最大的醫(yī)療和制藥設(shè)備公司之一，其產(chǎn)品大約有5000種，95%為自主生產(chǎn)。從藥店起家，發(fā)展醫(yī)療耗材至今，B.Braun靠著嚴(yán)謹(jǐn)和開拓精神，獲得了多個(gè)領(lǐng)域的領(lǐng)先地位。

在腸道疾病領(lǐng)域，1962年，B.Braun將脂蛋白引入了市場,研發(fā)了高濃度氨基酸溶液和基于需求的營養(yǎng)療法的組合溶液，為嚴(yán)重或慢性疾病中部分或全部無法通過消化系統(tǒng)吸收營養(yǎng)的患者提供最佳營養(yǎng)解決方案；

在血液領(lǐng)域，在1950年代臨床透析取得突破之后，B.Braun投資了最新技術(shù)，并開始作為體外血液處理的供應(yīng)商。其開發(fā)的過濾程序從血液中去除了許多毒素，自2008年以來已在全球范圍內(nèi)成功獲得了作為體外血液治療的全方位服務(wù)供應(yīng)商，現(xiàn)在擁有360多個(gè)腎臟護(hù)理中心；

在輸液領(lǐng)域，B.Braun研發(fā)的Sterofundin是最早在工業(yè)上生產(chǎn)的輸液解決方案之一，如今它已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)臨床上必不可少的一整套輸液設(shè)備；

在外科器械領(lǐng)域，腹部外科中，B.Braun研發(fā)的第一臺帶有金屬夾的鑷子形縫合機(jī)于1922年問世，可在胃腸道中可靠地進(jìn)行縫合。產(chǎn)品組合還增加了心胸和血管外科產(chǎn)品；此外，B.Braun開發(fā)了用于骨外科的創(chuàng)新型電動機(jī)，1935年研發(fā)出了第一臺外科手術(shù)電動機(jī)，隨后在1967年研發(fā)出了第一臺氣動電動機(jī)；

在傷口護(hù)理領(lǐng)域，1908年，B.Braun研發(fā)出無菌縫合材料。1935年，不可吸收的合成縫合線材料Synthofil A成功推出。后陸續(xù)推出一種基于尼龍的縫合材料Supramid、一種用于閉合皮膚傷口的組織粘合劑Histoacryl、一種由糖酸鹽制成的合成可吸收縫合線材料Monosyn。

這些創(chuàng)新研發(fā)奠定了B.Braun在醫(yī)療耗材領(lǐng)域的領(lǐng)先地位，同時(shí)也為其涉足DCB研發(fā)，并成為藥物涂層球囊業(yè)內(nèi)標(biāo)桿的地位埋下伏筆。

在B.Braun 2019年年報(bào)顯示，其銷售額增長8.2%，營收超過74億歐元（約合人民幣590億元）。所有部門銷售額均穩(wěn)步增長，其中基礎(chǔ)護(hù)理、血液透析、輸液系統(tǒng)和配制等產(chǎn)品銷售業(yè)績亮眼，其主要收入來自北美、中國、東盟地區(qū)、巴西和哥倫比亞等市場。

推出SeQuentPlease NEO，擁有多個(gè)獨(dú)創(chuàng)技術(shù)

DCB在臨床的價(jià)值被重新挖掘和重視，吸引了一批頭部巨頭介入，比如美敦力、波科、雅培等。而令人沒想到的是，一直潛心在耗材領(lǐng)域扎根的B.Braun，竟也把研發(fā)的版圖擴(kuò)張到了心血管介入領(lǐng)域，并創(chuàng)造性打造了領(lǐng)先國際的SeQuent?Please NEO藥物涂層球囊。

SeQuent?Please NEO是用于PTCA的新一代藥物涂層球囊，作為冠狀動脈血管成形術(shù)的創(chuàng)新產(chǎn)品，它為心臟病專家提供了一種無需植入物即可治療血管狹窄的新穎方法。

(SeQuent?Please NEO)

得益于B.Braun獨(dú)創(chuàng)的無聚合物紫杉醇/碘普羅胺藥物涂層技術(shù)，SeQuent?Please NEO提供了有針對性的藥物輸送。臨床適應(yīng)癥包括支架內(nèi)再狹窄、小血管疾病、分叉病變等。臨床證明，這款產(chǎn)品為心臟病專家在日常導(dǎo)管實(shí)驗(yàn)室程序中針對各種病變類型和患者群體提供了新的程序選擇。

這款產(chǎn)品具備縮小的針尖輪廓、較小的球囊輪廓和優(yōu)化的軸身設(shè)計(jì)?；谪S富的產(chǎn)品組合（49種不同尺寸，最大長度為40毫米）、耐用的涂層技術(shù)（采用碘普羅胺和紫杉醇的基質(zhì)涂層）、全面的臨床證據(jù)（22種臨床試驗(yàn)，各種適應(yīng)癥中記錄的> 3500名患者），這款產(chǎn)品在效能上，具備靈活性、可跟蹤性和可推動性等，可避免不必要的支架植入、保持自然血管舒張。

此外，該款產(chǎn)品還具備溶液定向血管成形術(shù)，提供有效的病灶制備和治療解決方案，臨床表現(xiàn)突出。目前，SeQuent?Please NEO已在歐洲獲批上市。

業(yè)內(nèi)人士指出，該球囊是對原有的PACCOCATH 技術(shù)作出改進(jìn)后的第二代產(chǎn)品。它在傳統(tǒng)球囊導(dǎo)管的遠(yuǎn)端球囊上均勻地涂上紫杉醇和造影劑碘普羅胺的混合基質(zhì)。紫杉醇是基質(zhì)涂層的藥物活性成分，具有高度的親脂性，載藥濃度為3ug/mm2。紫杉醇作為多種藥物洗脫支架的涂層藥物，多年來運(yùn)用于冠狀動脈介入治療。在有絲分裂期紫杉醇通過穩(wěn)定染色體依附的微管，從而抑制平滑肌細(xì)胞的增殖?；旌系馄樟_胺可以減弱藥物分子之間的引力，增加藥物可溶性的同時(shí)可以增加藥物與血管壁的接觸面積以及延長藥物進(jìn)入血管壁的時(shí)間，提高紫杉醇生物利用度。

藥物球囊為一次性使用裝置，不能重復(fù)給藥。一次30~60秒的充分?jǐn)U張后能使90%以上的載藥釋放。相比DES治療支架后的再狹窄，DCB消除了支架網(wǎng)眼沒有治療藥物的缺點(diǎn)，且血管壁局部載藥濃度低并均勻，可減少局部載藥濃度高引起的內(nèi)皮化延遲，減少局部藥物濃度不均引起的療效不穩(wěn)定。更重要的是DCB沒有殘留物遺留，適合治療反復(fù)再狹窄的患者，此外，這種治療技術(shù)與生物可降解的理念不謀而合，即介入治療后不影響冠脈的生物完整性，有望再創(chuàng)造一次PCI 治療技術(shù)上的革命。

2019年8月，瑞士巴塞爾大學(xué)醫(yī)院的Raban Jeger教授在德國慕尼黑ESC大會上報(bào)道了SeQuent?Please NEO BASKET-SMALL2試驗(yàn)的最新結(jié)果。Raban Jeger教授解釋說：“BASKET-SMALL 2試驗(yàn)的目的是評估與第二代藥物洗脫冠狀動脈支架對比，紫杉醇涂層SeQuent?Please DCB的安全性和有效性。” 臨床試驗(yàn)總共募集了758例患者，這些患者被隨機(jī)分為使用紫杉醇涂層球囊和第二代藥物洗脫支架，進(jìn)行DCB血管成形術(shù)對照研究。?

“BASKET-SMALL 2試驗(yàn)基本達(dá)到了第二代DES的臨床效果。在接受永久性種植體DES（7.5％）和DCB血管成形術(shù)（7.6％）的患者治療中，小于12個(gè)月的冠狀血管新生病變，其不良心血管事件沒有差異。?

B.Braun執(zhí)行董事會主席Anna Maria Braun指出，基于這10年在心血管介入領(lǐng)域的投入和創(chuàng)新研發(fā)，才有像SeQuent?Please NEO這類產(chǎn)品的出現(xiàn)。除此之外，B.Braun還研發(fā)了SeQuent?NEO NC冠狀動脈導(dǎo)管、Coroflex?ISAR NEO藥物洗脫支架、Celsite?Safety進(jìn)入端口系統(tǒng)等多個(gè)介入產(chǎn)品。

DCB 市場前景廣闊，國內(nèi)競爭格局良好。DCB 作為ISR首選治療方案，小血管病變、分叉病變的優(yōu)選治療方式，DCB 將在冠狀動脈和外周介入領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)快速滲透。假設(shè)國內(nèi)藥物球囊在DES 藥物洗脫支架原位ISR病變、分叉病變和小血管病變領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)充分滲透，按2萬元/枚算，市場空間約115億元。

百億市場下，我國的醫(yī)療企業(yè)在DCB藥物涂層球囊上的研發(fā)情況如何？

目前歐洲已經(jīng)批準(zhǔn)DCB用于支架內(nèi)再狹窄、小血管病變以及分叉病變的治療。而國內(nèi)目前只批準(zhǔn)DCB用于支架內(nèi)再狹窄的治療。我們梳理了部分國內(nèi)外上市的藥物洗脫球囊DCB包括如下表：

（部分國內(nèi)外獲證企業(yè)，動脈網(wǎng)制圖）

據(jù)業(yè)內(nèi)人士透露，B.Braun的SeQuentPlease NEO產(chǎn)品應(yīng)用時(shí)間最長，也最為經(jīng)典。放眼國內(nèi)創(chuàng)新醫(yī)療器械企業(yè)，目前在藥物洗脫球囊領(lǐng)域，國內(nèi)DCB獲證企業(yè)有5家，分別是北京先瑞達(dá)、大連垠藝、上海申淇、上海微創(chuàng)心脈、樂普醫(yī)療。

除了上述五家，還有一批正在申請注冊證的創(chuàng)新企業(yè)。如浙江巴泰醫(yī)療、上海心至醫(yī)療、蘇州鼎科醫(yī)療等。不止如此，資本近年來對這一小眾領(lǐng)域關(guān)注熱切，2020年以來已經(jīng)有多起藥物球囊領(lǐng)域的高額融資事件。

我們有理由相信，未來DCB將為冠脈介入治療帶來新的變革，至此，一往無前的國產(chǎn)介入器械也有望邁上新的臺階，與國外優(yōu)質(zhì)企業(yè)比肩。