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冠狀病毒感染中的關(guān)鍵蛋白和它們的功能
RdRp是負(fù)責(zé)病毒RNA合成的RNA聚合酶，它能夠被已有的抗病毒藥物和候選藥物阻斷，其中包括瑞德西韋。
病毒S蛋白和宿主ACE2受體的相互作用，引發(fā)細(xì)胞通過(guò)內(nèi)吞將病毒吞入細(xì)胞內(nèi)。廣譜抗病毒藥物阿比多爾旨在防治病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞，在治療流感方面已經(jīng)產(chǎn)生了療效。
宿主產(chǎn)生的TMPRSS2蛋白酶在對(duì)S蛋白的蛋白水解處理過(guò)程中起到重要作用，它能夠促進(jìn)S蛋白與ACE2受體結(jié)合。在體外試驗(yàn)中，已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證的TMPRSS2抑制劑甲磺酸卡莫司他能夠阻斷新冠病毒進(jìn)入人類(lèi)細(xì)胞。
ACE2除了作為新冠病毒入侵的受體以外，還對(duì)調(diào)節(jié)血壓和體內(nèi)液體和電解質(zhì)平衡具有重要作用。ACE2催化血管緊張素II（angiotensin II）降解為血管緊張素（angiotensin）。血管緊張素II通過(guò)與AT1受體結(jié)合，起到收縮血管的作用，而血管緊張素通過(guò)與AT2受體結(jié)合，起到舒張血管的作用。血管緊張素II和血管緊張素之間的平衡至關(guān)重要。靶向這些靶點(diǎn)的候選藥物（例如L-163491：部分AT1受體結(jié)合劑和部分AT2受體激動(dòng)劑）可能緩解新冠病毒導(dǎo)致的肺部損傷。
與關(guān)鍵靶點(diǎn)蛋白相關(guān)的專(zhuān)利和候選藥物
通過(guò)對(duì)美國(guó)化學(xué)會(huì)的專(zhuān)利數(shù)據(jù)庫(kù)和化合物數(shù)據(jù)庫(kù)的搜索，研究人員發(fā)現(xiàn)多項(xiàng)與上述關(guān)鍵性蛋白相關(guān)的專(zhuān)利和治療性化合物。其中，3CLpro和RdRp兩個(gè)靶點(diǎn)吸引了更多研發(fā)人員的關(guān)注，靶向它們的潛在化合物也更多。這可能是因?yàn)镾ARS冠狀病毒也包含3CLpro和RdRp。
治療COVID-19的“老藥新用”
鑒于“老藥新用”已經(jīng)在多篇文章中進(jìn)行過(guò)介紹，本文不再贅述。
相關(guān)閱讀：Nature綜述評(píng)論：新型冠狀病毒的治療選擇
研發(fā)管線中靶向關(guān)鍵蛋白靶點(diǎn)的小分子化合物
發(fā)現(xiàn)其它小分子化合物的策略
基于上述化合物，研究人員對(duì)CAS化合物注冊(cè)庫(kù)進(jìn)行篩選，他們發(fā)現(xiàn)了與上述化合物具有60%結(jié)構(gòu)相似性，并且符合里賓斯基五規(guī)則（Lipinski’s rule of 5）的小分子化合物。下面的表格列舉了其中部分同時(shí)標(biāo)注了特定藥理學(xué)活性或者治療用途的化合物。
治療冠狀病毒相關(guān)疾病的生物制品
99項(xiàng)抗體專(zhuān)利中描述了治療/診斷SARS和MERS的抗體信息。其中23項(xiàng)為SARS特異性抗體，17項(xiàng)為MERS特異性抗體，21項(xiàng)為診斷用抗體。下面的表格列舉了在研SARS病毒治療性抗體的靶點(diǎn)分析。結(jié)果表明超過(guò)90%的抗體靶向病毒的S蛋白（包括受體結(jié)合域）。這些數(shù)據(jù)顯示，S蛋白是開(kāi)發(fā)新冠病毒抗體的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。
▲治療SARS的潛在抗體療法分析（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
另外有38項(xiàng)專(zhuān)利涉及其它抗病毒抗體，它們可能在治療SARS或MERS時(shí)產(chǎn)生作用。這包括靶向IL-6/IL-6R，TLR3， CD16， ITAM， DC-SIGN， ICAM-3，IP-10/CXCL10， MCP·1等細(xì)胞因子和趨化因子的抗體。細(xì)胞因子風(fēng)暴被認(rèn)為和COVID-19患者的疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。收入重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）的患者通常促炎癥細(xì)胞因子水平升高。靶向這些因子的抗體可能降低患者的炎癥反應(yīng)。
RNA干擾（RNAi）是一種天然的生物過(guò)程，小段RNA序列通過(guò)域mRNA上的特定序列互補(bǔ)結(jié)合，能夠抑制基因的表達(dá)或轉(zhuǎn)譯。自從RNAi現(xiàn)象在上世紀(jì)90年代被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，它成為一種靜默/抑制與病毒毒性和病理發(fā)生相關(guān)基因的常見(jiàn)手段。CAS數(shù)據(jù)庫(kù)中有35項(xiàng)專(zhuān)利涉及使用RNAi治療SARS感染。其中28項(xiàng)專(zhuān)利使用siRNA，3項(xiàng)使用反義寡核苷酸（ASO）。siRNA的優(yōu)勢(shì)在于可以靶向與病毒相關(guān)的多種基因，已有專(zhuān)利中開(kāi)發(fā)的siRNA靶向的病毒基因包括S，M，N，E基因以及編碼RNA聚合酶的基因等。
結(jié)語(yǔ)
作者表示，COVID-19疫情的爆發(fā)再次證明，RNA病毒通過(guò)變異和遺傳重組，以及跨物種傳播，能夠?qū)κ澜缛嗣竦慕】诞a(chǎn)生嚴(yán)重威脅。即使經(jīng)歷過(guò)SARS和MERS的爆發(fā)，世界仍然缺乏控制目前COVID-19疫情爆發(fā)的有效手段。
